Фенилкетонурией что это заболеванием

Фенилкетонурия у детей и ее лечение

Фенилкетонурия (ФКУ) — генетическое заболевание, характеризующееся нарушениями обмена фенилаланина. Встречается с частотой 1 на 8000–15 000 новорожденных. Выделяют четыре формы ФКУ; существует свыше 400 различных мутаций и несколько метаболических фенотип

Фенилкетонурия (ФКУ) — генетическое заболевание, характеризующееся нарушениями обмена фенилаланина. Встречается с частотой 1 на 8000–15 000 новорожденных. Выделяют четыре формы ФКУ; существует свыше 400 различных мутаций и несколько метаболических фенотипов ФКУ [1].

Определение, патогенез, классификация

Фенилкетонурия — наследственная аминоацидопатия, связанная с нарушением метаболизма фенилаланина, в результате мутационной блокады ферментов приводящая к стойкой хронической интоксикации и поражению ЦНС c выраженным снижением интеллекта и неврологическим дефицитом [1, 2].

Основное значение в патогенезе классической ФКУ имеет неспособность фенилаланингидроксилазы перерабатывать фенилаланин до тирозина. В результате в организме накапливается фенилаланин и продукты его аномального обмена (фенилпировиноградная, фенилуксусная, фенилмолочная кислоты) [1–3].

В числе других патогенетических факторов рассматриваются нарушения аминокислотного транспорта через гематоэнцефалический барьер, нарушения церебрального пула аминокислот с последующим нарушением синтеза протеолипидных белков, нарушения миелинизации, низкие уровни нейротрансмиттеров (серотонин и др.) [1–4].

Фенилкетонурия I (классическая или тяжелая) — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена фенилаланингидроксилазы (длинное плечо хромосомы 12); выявлены 12 различных гаплотипов, из которых около 90% ФКУ ассоциировано с четырьмя гаплотипами. Наиболее частые мутации в гене фенилаланингидроксилазы: R408W, R261Q, IVS10 nt 546, Y414C. В основе болезни — дефицит фенилаланин-4-гидроксилазы, обеспечивающей конверсию фенилаланина в тирозин, что приводит к накоплению в тканях и физиологических жидкостях фенилаланина и его метаболитов [1–4].

Особую группу составляют атипичные варианты ФКУ, при которых клиническая картина напоминает классическую форму болезни, но по показателям развития, несмотря на проведение диетотерапии, не отмечается положительной динамики. Эти варианты ФКУ связаны с дефицитом тетрагидроптерина, дегидроптеринредуктазы, 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, гуанозин-5-трифосфатциклогидролазы и т. д. [1–4].

Фенилкетонурия II (атипичная) — аутосомно-рецессивное заболевание, при котором генный дефект локализуется в коротком плече хромосомы 4 (участок 4р15.3), характеризующееся недостаточностью дегидроптеринредуктазы, приводящей к нарушению восстановления активной формы тетрагидробиоптерина (кофактор в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана) в сочетании со снижением в сыворотке крови и спинномозговой жидкости фолатов. Результатом являются метаболические блоки в механизмах превращения фенилаланина в тирозин, а также предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового рядов (L-дофа, 5-окситриптофан). Болезнь описана в 1974 г. [1–4].

Фенилкетонурия III (атипичная) — аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптеринтрифосфата (описано в 1978 г.). Дефицит тетрагидробиоптерина приводит к расстройствам, сходным с нарушениями при ФКУ II [1–4].

Примаптеринурия — атипичная ФКУ у детей с легкой гиперфенилаланинемией, у которых в моче в больших количествах присутствует примаптерин и некоторые его производные при наличии нормальной концентрации в спинномозговой жидкости нейромедиаторных метаболитов (гомованилиновой и 5-оксииндолуксусной кислот). Энзиматический дефект пока не выявлен [1–4].

Материнская ФКУ — заболевание, сопровождающееся снижением уровня интеллекта (до умственной отсталости) среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не получающих специализированную диету в совершеннолетнем возрасте. Патогенез материнской ФКУ детально не изучен, но предполагается ведущая роль хронической интоксикации плода фенилаланином и продуктами его аномального метаболизма [1–4].

R. Koch и соавт. (2008) при аутопсии головного мозга младенца, у матери которого отмечалась ФКУ (без адекватного контроля за уровнем фенилаланина в крови), обнаружили ряд патологических изменений: низкий вес мозга, вентикуломегалию, гипоплазию белого вещества и задержку миелинизации (без признаков астроцитоза); хронических изменений в сером веществе головного мозга не было обнаружено. Предполагается, что нарушения в развитии белого вещества мозга ответственны за формирование неврологического дефицита при материнской ФКУ [5].

В практических целях в медико-генетических центрах РФ используется условная классификация ФКУ, основанная на уровнях содержания фенилаланина в сыворотке крови: классическая (тяжелая или типичная) — уровень фенилаланина выше 20 мг% (1200 мкмоль/л); средняя — 10,1–20 мг% (600–1200 мкмоль/л), а также уровень фенилаланина 8,1–10 мг%, если он устойчив на фоне физиологической нормы потребления белка в рационе питания; легкая (гиперфенилаланинемия, не требующая лечения) — уровень фенилаланина до 8 мг% (480 мкмоль/л) [2].

Клинические проявления и диагностика

При рождении дети с ФКУ I выглядят здоровыми, хотя чаще имеется специ­фический хабитус (светлые волосы, голубые глаза, суховатая кожа). При отсутствии своевременного выявления и лечения болезни в течение первых двух месяцев жизни у них появляется частая и интенсивная рвота и повышенная раздражительность. Между 4 и 9 месяцами становится очевидным выраженное отставание в психомоторном развитии [1–4].

Пациентов отличает специфический («мышиный») запах кожных покровов. Выраженные неврологические нарушения у них редки, но характерны черты гиперактивности и расстройств аутистического спектра. При отсутствии своевременного лечения уровень IQ составляет

В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор
Т. Э. Боровик, доктор медицинских наук, профессор
Т. В. Бушуева, кандидат медицинских наук

НЦЗД РАМН, Москва

Источник

Фенилкетонурия – это наследственное нарушение аминокислотного обмена, обусловленное недостаточностью печеночных ферментов, участвующих в метаболизме фенилаланина до тирозина. Ранними признаками фенилкетонурии служат рвота, вялость или гиперактивность, запах плесени от мочи и кожи, задержка психомоторного развития; типичные поздние признаки включают олигофрению, отставание в физическом развитии, судороги, экзематозные изменения кожи и др. Скрининг новорожденных на фенилкетонурию проводится еще в родильном доме; последующая диагностика включает молекулярно-генетическое тестирование, определение концентрации фенилаланина в крови, биохимический анализ мочи, ЭЭГ, МРТ головного мозга. Лечение фенилкетонурии заключается в соблюдении специальной диеты.

МКБ-10

Общие сведения

Фенилкетонурия (болезнь Феллинга, фенилпировиноградная олигофрения) – врожденная, генетически обусловленная патология, характеризующаяся нарушением гидроксилирования фенилаланина, накоплением аминокислоты и ее метаболитов в физиологических жидкостях и тканях с последующим тяжелым поражением ЦНС. Фенилкетонурия впервые описана А. Феллингом в 1934 г.; встречается с частотой 1 случай на 10 000 новорожденных.

В неонатальном периоде фенилкетонурия не имеет клинических проявлений, однако поступление фенилаланина с пищей вызывает манифестацию заболевания уже в первом полугодии жизни, а в дальнейшем приводит к тяжелым нарушениям развития ребенка. Именно поэтому пресимптоматическое выявление фенилкетонурии у новорожденных является важнейшей задачей неонатологии, педиатрии и генетики.

Причины фенилкетонурии

Фенилкетонурия является заболеванием с аутосомно-рецессивным характером наследования. Это означает, что для развития клинических признаков фенилкетонурии ребенок должен унаследовать по одной дефектной копии гена от обоих родителей, являющихся гетерозиготными носителями мутантного гена.

Чаще всего к развитию фенилкетонурии приводит мутация гена, кодирующего фермент фенилаланин-4-гидроксилазу и расположенного на длинном плече 12 хромосомы (локус12q22-q24.1). Это, так называемая, классическая фенилкетонурия I типа, составляющая 98% всех случаев заболевания. Гиперфенилаланинемия может достигать 30 мг% и выше. При отсутствии лечения данный вариант фенилкетонурии сопровождается глубокой умственной отсталостью.

Кроме классической формы, различают атипичные варианты фенилкетонурии, протекающие с той же клинической симптоматикой, но не поддающиеся коррекции диетотерапией. К ним относятся фенилкетонурия II типа (недостаточность дегидроптеринредуктазы), фенилкетонурия III типа (дефицит тетрагидробиоптерина) и другие, более редкие варианты. Вероятность рождения ребенка, больного фенилкетонурией, повышается при заключении близкородственных браков.

Патогенез

В основе классической формы фенилкетонурии лежит недостаточность фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, участвующего в конверсии фенилаланина в тирозин в митохондриях гепатоцитов. В свою очередь, производный тирозина – тирамин является исходным продуктом для синтеза катехоламинов (адреналина и норадреналина), а дийодтирозин – для образования тироксина. Кроме этого, результатом метаболизма фенилаланина служит образование пигмента меланина.

Нарушение обмена аминокислот сопровождается нарушением миелинизации нервных волокон, снижением образования нейромедиаторов (дофамина, серотонина и др.), запускающими патогенетические механизмы задержки умственного развития и прогредиентное слабоумие.

Симптомы фенилкетонурии

Новорожденные с фенилкетонурией не имеют клинических признаков заболевания. Обычно манифестация фенилкетонурии у детей происходит в возрасте 2-6 месяцев. С началом кормления в организм ребенка начинает поступать белок грудного молока либо его заменителей, что приводит к развитию первых, неспецифических симптомов – вялости, иногда – беспокойства и гипервозбудимости, срыгивания, мышечной дистонии, судорожного синдрома. Одним из ранних патогномоничных признаков фенилкетонурии служит упорная рвота, которая нередко ошибочно расценивается как проявление пилоростеноза.

Ко второму полугодию становится заметным отставание ребенка в психомоторном развитии. Ребенок становится менее активным, безучастным, перестает узнавать близких, не пытается садиться и вставать на ножки. Аномальный состав мочи и пота обусловливают характерный «мышиный» запах (запах плесени), исходящий от тела. Часто наблюдается шелушение кожи, дерматиты, экзема, склеродермия.

У детей с фенилкетонурией, не получающих лечения, выявляется микроцефалия, прогнатия, позднее (после 1,5 лет) прорезывание зубов, гипоплазия эмали. Отмечается задержка речевого развития, а к 3-4 годам выявляется глубокая олигофрения (идиотия) и практически полное отсутствие речи.

Клинические проявления фенилкетонурии II типа характеризуются тяжелой степенью умственной отсталости, повышенной возбудимостью, судорогами, спастическим тетрапарезом, сухожильной гиперрефлексией. Прогрессирование заболевание может приводить к гибели ребенка в возрасте 2-З лет. При фенилкетонури III типа развивается триада признаков: микроцефалия, олигофрения, спастический тетрапарез.

Диагностика

В настоящее время диагностика фенилкетонурии (а также галактоземии, врожденного гипотиреоза, адрено-генитального синдрома и муковисцидоза) входит в программу неонатального скрининга, осуществляемого всем новорожденным. Основные и дополнительные методы диагностики:

Дифференциальный диагноз фенилкетонурии проводят с внутричерепной родовой травмой новорожденных, внутриутробными инфекциями, другими нарушениями обмена аминокислот.

Лечение фенилкетонурии

Дети, страдающие фенилкетонурией, находятся под наблюдением участкового педиатра и психоневролога; нередко нуждаются в помощи логопеда и дефектолога. Необходим тщательный мониторинг нервно-психического статуса детей, контроль уровня фенилаланина в крови и показателей электроэнцефалограммы.

Прогноз и профилактика

Проведения массового скрининга на фенилкетонурию в неонатальном периоде позволяет организовать раннюю диетотерапию и предотвратить тяжелые церебральные повреждения, нарушения функции печени. При раннем назначении элиминационной диеты при классической фенилкетонурии прогноз развития детей хороший. При поздно начатом лечении прогноз в отношении умственного развития неблагоприятный.

Профилактика осложнений фенилкетонурии заключается в проведении массового скрининга новорожденных, раннего назначения и длительного соблюдения диетического питания.

С целью оценки риска рождения ребенка с фенилкетонурией предварительное генетическое консультирование должны пройти супружеские пары, уже имеющие больного ребенка, состоящие в кровнородственном браке, имеющие родственников с данным заболеванием. Женщины с фенилкетонурией, планирующие беременность, должны соблюдать строгую диету до зачатия и во время беременности для исключения повышения уровня фенилаланина и его метаболитов и нарушения развития генетически здорового плода. Риск рождения ребенка с фенилкетонурией у родителей-носителей дефектного гена, составляет 1:4.

Источник

Фенилкетонурия

Фенилкетонурия (либо ФКУ) — это наследственное, редко встречающееся заболевание, которое проявляется в нарушении обмена аминокислот. Если точнее, то организм людей с такой болезнью не может расщеплять фенилаланин, поступающий вместе с белковой пищей. Из-за такого дисбаланса в теле накапливаются опасные соединения, способные отравлять нервную систему, в том числе и ткани головного мозга. Эти отравления могут быть настолько сильными, что у ребенка развивается умственная отсталость, включая идиотию.

Несмотря на серьезную опасность болезни, сейчас ее вполне можно нейтрализовать — то есть дети, которые рождаются с такой проблемой, не обречены.

Статистика

Количество детей с таким заболеванием зависит от страны, местности проживания. Так, в России фиксируют рождение одного малыша, страдающего фенилкетонурией, на 10 000 человек. В Великобритании этот показатель в два раза выше, а у африканских детей подобная проблема почти не встречается. Девочки страдают этим недугом чаще — почти в два раза по сравнению с мальчиками.

Симптомы

У детей с ФКУ при рождении нет характерных симптомов, которые позволят сразу понять, что с малышом что-то не так. Ребенок с такой проблемой выглядит абсолютно здоровым. И если такой малыш употребляет в пищу белковую еду с большим количеством фенилаланина, начинаются первые симптомы. По этой причине диагностика проводится массово, всем детям сразу после рождения (см. ниже).

Если по какой-то причине диагностика не была проведена, и ребенок с болезнью получает белок, со временем у него начнутся тревожные симптомы. Первыми будут слабость, беспокойство, отсутствие у малыша улыбки, ярких реакций на окружающий мир. Дальше идут симптомы медленного развития: например, когда приходит время, ребенок не пытается сесть, перестает узнавать маму и т. д.

По мере развития болезни могут проявляться такие симптомы фенилкетонурии:

К двум-трем годам основные диагностические признаки фенилкетонурии усиливаются и выглядят уже так:

На фоне заболевания у ребенка развиваются серьезные и устойчивые психические отклонения, которые уже невозможно исправить. В результате пациент становится инвалидом. Но, подчеркнем еще раз: так развиваются события только в том случае, если не была проведена своевременная диагностика заболевания.

Причины

Поскольку речь идет о генетическом заболевании, причины фенилкетонурии сводятся исключительно к мутации гена 12-й хромосомы. Именно этот ген отвечает за определенный фермент, помогающий перерабатывать аминокислоту фенилаланин. Из-за мутации количество фермента становится меньше, поэтому сама аминокислота накапливается в тканях, отравляя их. Все это влияет и на нейромедиаторы, работу нервных проводников.

Заболевание возникает тогда, когда патологические гены матери и отца совпадают, оно не зависит от пола ребенка.

Названная причина фенилкетонурии определяет развитие болезни в 98% случаев, однако есть еще 2%, когда проблема заключается в других генетических дефектах. Если в первом случае (почти всегда) назначается лечение диетой — и оно очень эффективно, то во второй ситуации оно будет бесполезным.

Диагностика

Определить риски появления этого заболевания можно еще до зачатия ребенка — если оба родителя пройдут генетическую экспертизу. Но после рождения малыша его обязательно обследуют на наличие фенилкетонурии. В России это обязательная процедура, которая входит в неонатальный скрининг. Анализ обязательно нужно взять в течение первых трех недель жизни, так что, если малыш появился на свет не в роддоме, родителям обязательно нужно об этом позаботиться. Результаты анализа можно получить через сутки.

Если в анализе обнаружен ген с изменениями, то малыша и родителей обследуют в медико-генетическом центре. Есть ситуации, когда диагноз после тщательного изучения всех данных опровергается. Но чтобы подтвердить его или убрать, необходимо провести дополнительную диагностику фенилкетонурии:

Затягивать с рекомендациями врачей нельзя ни в коем случае. Занимаются лечением педиатры и эндокринологи.

Лечение

Основное лечение фенилкетонурии сводится к тому, чтобы убрать из рациона ребенка животные белки. Если это будет сделано в первые недели жизни, малыш будет развиваться нормально — и умственная отсталость ему не грозит. Чем позже будет пересмотрен рацион, тем выше риски, что процесс будет запущен, а потому его можно будет только затормозить.

Строгая диета соблюдается больными в среднем до 18 лет — после этого возраста белки допускаются, но их количество необходимо контролировать. Если в последующем девочка с таким диагнозом вырастет и захочет родить, до зачатия, а также во время беременности и лактации ей нужно будет вернуться к строгой диете без белка. Чтобы восполнить питательные вещества, которые ребенок не может получить из пищи, ему нужно заменить белковую еду специальными продуктами с пептидами и свободными аминокислотами. Для этого есть целенаправленно разработанные решения, с которыми родителей ознакомят врачи. Также при лечении фенилкетонурии можно кормить малышей грудным молоком, но маме придется тоже следить за питанием и сидеть на специальной диете.

Диета ребенка зависит и от возраста. Если сначала важно исключить животный белок, то в дошкольном и школьном возрасте из рациона убирается любой белок. Строго необходимо соблюдать и возрастные нормы фенилаланина.

Поскольку основные диагностические признаки фенилкетонурии нельзя определить визуально, а только по анализам крови, детям с таким диагнозом нужно регулярно сдавать кровь и контролировать количество фенилаланина. Нормой в данном случае являются показатели 180-240 мкмоль/л либо 3-4 мг%. Регулярность анализов также зависит от возраста. До трех месяцев ребенка проверяют каждую неделю, затем постепенно количество визитов к врачу снижается.

Если у вашего ребенка выявлена классическая фенилкетонурия, и вы хотите получить консультацию опытного эндокринолога, а также сдать очередные анализы, клиника АО «Медицина» в Москве — место, где вам обязательно помогут. Большой опыт лечения детей с самыми разными недугами позволяет профессионалам подбирать оптимальные программы восстановления и поддержания для каждого малыша.

Профилактика

Поскольку речь идет о генетическом заболевании, специфической профилактики фенилкетонурии просто не существует. Родители могут сдать специальный анализ до зачатия и посмотреть, каковы риски, что у них родится ребенок с таким недугом. Но независимо от того, был ли пройден генетический тест, всех новорожденных малышей в роддоме все равно проверяют.

Единственная профилактическая мера касается тех родителей, которые по каким-то причинам приняли решение рожать в домашних условиях или в странах, где проверка на фенилкетонурию не проводится обязательно. Им необходимо в течение первых трех недель жизни малыша сдать анализы крови и проверить новорожденного на наличие искаженного 12-го гена.

Вопросы и ответы

Как влияет фенилкетонурия на умственное развитие ребенка?

Если вовремя сесть на диету (с первых недель жизни малыша), то заболевание никак не повлияет на развитие. При грамотном лечении ребенок вырастет полноценным и сможет учиться, социализироваться — то есть не почувствует на себе никаких ограничений кроме тех, что связаны с диетой.

Что будет, если начать диету значительно позже?

К сожалению, задержка в развитии в этом случае не компенсируется. В ряде случаев ее можно задержать — и ребенок будет жить достаточно комфортно. Но очень часто это лишь замедление патологических процессов, так что своевременное лечение просто необходимо.

Можно ли избежать фенилкетонурию?

Поскольку заболевание обусловлено генетически, избежать его, когда встречаются два «поломанных» гена, невозможно. Родители могут только предотвратить проблемы, вызванные болезнью. Но сделать так, чтобы малыш точно не заболел, на данном этапе развития медицины невозможно.

Источник

Фенилкетонурия

Общие сведения

Фенилкетонурия относится к наследственным заболеваниям из группы ферментопатий. Она связана с нарушением обмена ароматических аминокислот, а конкретно — фенилаланина. Если человек с этим заболеванием не соблюдает низкобелковую диету, то в его организме происходит накопление фенилаланина и продуктов метаболизма, обладающих токсическим действием на ЦНС, которое в свою очередь вызывает поражения нервных структур и приводит к нарушениям умственного развития. Возникает фенилпировиноградная олигофрения по аутосомно-рецессивному типу наследования, однако на сегодняшний день это одно из немногих наследственных заболеваний, которое поддается успешному лечению.

Распространённость не зависит от гендерного различия, но отличается у разных групп населения. Однако, риску летального исхода более подвержены мальчики возрастом до 1 года.

В европеоидной расе и среди жителей Америки фенилкетонурия встречается у 1 человека на 10-15 тыс. Наиболее высокая частота случаев зарегистрирована у граждан Турции: 1 из 2,60 тыс. Финляндия и Япония отличается наиболее низкой частотой встречаемости данного недуга не более 1 человека на 120 тыс. рождений. Сенсацией были данные исследований 1987 г, когда среди представителей цыганских популяций в Словакии был обнаружен сверхвысокий уровень фенилкетонурии, вызванный предположительно инбридингом: болезнь выявляли у каждого 4-ого ребенка.

Историческая справка

В 1934 г норвежским врачом Иваром Асбьёрном Феллингом была выявлена гиперфенилаланинемия. Она оказалась ассоциирована с задержкой умственного развития. У жителей Норвегии заболевание называлось в честь его открывателя — болезнь Фёллинга.

Методика успешного лечения фенилкетонурии впервые была разработана в стенах Бирмингемского детского госпиталя (Англия). Ее разработал Хорст Биккель со своей командой медиков в начале пятидесятых годов двадцатого века. Однако, больший успех терапия имела, когда удалось широко применять раннюю диагностику недуга, вызванного повышенным содержанием фенилаланина в кровяном русле новорождённых по методу Гатри, разработанному и внедренному в 1958-1961 годах.

Фенилкетонурия, что это за заболевание?

Название происходит от двух названий химических соединений – фенилаланина и кетонов, а также греческого слова uron означающего – моча. Это заболевание вызывает расстройства движений и тонуса мышц, а также отставание физического развития и прогрессирующее слабоумие, поэтому еще называется фенилпировиноградной олигофренией.

На начальных этапах фенилкетонурия никак себя не проявляет и протекает бессимптомно. Тревожными знаками становится манифестация симптомов в виде сонливости и плохо аппетита у детей 6-12 месяцев. Такие дети отличаются от родственников и ровесников слишком светлой кожей, блондинистыми волосами и голубым цветом глаз. Также характерным симптомом становится развитие сыпи, напоминающей дерматит или экзему. Отсутствие лечения приводит к заметной, значительно выраженной задержке умственного развития, поэтому очень важно выявить болезнь на первых годах жизни, пока не успели произойти необратимые патологические изменения.

Патогенез

Как незаменимая аминокислота – фенилаланин является протеиногенной и играет важную роль в построении белковых молекул всех живых организмов, обеспечивая стабилизацию белковых структур и фолдинг (нативную укладку), являясь составным звеном функциональных центров. Необходим для синтеза гормонов щитовидной железы (в большей мере — тироксина), а также адреналина и меланина.

Метаболический блок превращения фенилаланина в тирозин приводит к его накоплению и активации побочных путей его обмена (например, печенью), в результате чего в тканях организма аккумулируются его токсичные производные — фенилпировиноградная, фениломолочная и другие кетоновые кислоты, в норме которых практически не должно образовываться. Помимо этого, происходит синтез ортофенилацетата и фенилэтиламина – соединений также почти полностью отсутствующих при нормальном метаболизме, причем производные последнего являются психоделиками и психостимуляторами. Наличие их в избытке инициирует нарушение обмена жиров в структурах головного мозга. Считается, что именно этот фактор вызывает прогрессирующее снижение интеллекта и может привести в самой глубокой степени умственной отсталости — идиотии. На сегодняшний день остаются до конца невыясненными механизмы развития нарушений работы мозга, вызванные фенилкетонурией. Предположительно, этому способствует дефицит нейромедиаторов (серотонина, дофамина) в синапсах мозга на фоне прямого токсического действия фенилаланина и относительного снижения количества тирозина и прочих «крупных» аминокислот, способных конкурировать с фенилаланином в процессах переноса через гематоэнцефалический барьер.

Гиперфенилаланинемия приводит к нарушениям обмена липо- и гликопротеидов, аминокислотного равновесия как жидкостных сред, так и клеточных структур. В основе клинических проявлений также лежат нарушения метаболизма гормонов, обмена моноаминовых нейромедиаторов таких как катехоламины и серотонин.

Разлад функции печени выражен в виде диспротеинемии, генерализованной гипераминоацидемии, метаболического ацидоза, нарушения белковосинтезирующей и окислительной деятельности клеточных органелл.

Классификация

Различают типичную (классическую) и атипичные формы (варинатные, коферментзависимые, злокачественные — на них приходится примерно 10% случаев) фенилкетонурии в связи с генетической и клинической неоднородностью аномалий обмена фенилаланина, а также кофактора — биоптерина.

Причиной второй диеторезистентной атипичной формы фенилкетонурии является дефицит дигидроптеридинредуктазы в результате генного дефекта локализующегося на участке 4р 15.3 хромосомы. Открыл ее Смит в 1974 году. Энзимный дефект нарушает процесс восстановление активной формы тетрагидробиоптерина, принимающего участие в виде кофактора при гидроксилировании фенилаланина в тирозин, а также предшественников нейромедиаторов серотонинового и катехоламинового ряда, таких как L-ДОФА и 5-окситриптофан.

Фенилкетонурию 3 диеторезистентную описал Кауфман в 1978 г. (согласно источнику Википедия). Она отличается недостаточностью 6-пирувоил тетрагидроптерин синтетазы, принимающей участие в синтезе тетрагидробиоптерина.

Атипичные формы отличаются прогрессированием проявлений заболевания.

Другие формы патологии связаны с нарушением иных альтернативных путей метаболизма фенилаланина с формированием метилминдальной ацидурии и парагидроскифенилуксусной ацидурии.

Причины возникновения фенилкетонурии

Благодаря накоплению опыта в области диагностики и лечения фенилкетонурии с течением времени стало понятно, что причины возникновения этого наследственного недуга кроются в мутациях гена, кодирующего фенилаланин-4-гидроксилазу — 12q23.2. Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Чаще всего болезнь вызвана резко сниженной или полностью отсутствующей активностью такого фермента печени как фенилаланин-4-гидроксилаза, которая в норме необходима для катализации превращения (гидроксилирования) фенилаланина в аминокислоту — тирозин.

Обмен фенилаланина и тирозина

Однако, примерно в 10% случаев гиперфенилаланинемии воздействую атипичные факторы, связанные с мутациями в иных генах, кодирующих ферменты, обеспечивающие синтез кофактора фенилаланингидроксилазы, известного как тетрагидробиоптерин (BH4).

Симптомы фенилкетонурии

Фенилкетонурия отличается достаточно ярко выраженной клинической картиной, включающей такие симптомы как:

Экзема при фенилкетонурии

Психические нарушения

Фенилкетонурия вызывает значительные патологические изменения обменных процессов в головном мозге, что влечет за собой следующие нарушения:

Как можно увидеть на фото больных фенилкетонурией телосложение их обычно диспластическое, размеры черепа уменьшены, отмечается гипогенитализм и нанизм.

Анализы и диагностика

В основе диагностики фенилкетонурии лежат лабораторные анализы крови и мочи, изучают биоптаты печени, а также проводят генетические исследования:

На 3-4 сутки жизни новорожденного наиважнейшим в обнаружении обменных врождённых заболеваний оказывается неонатальный скрининг посредством анализов крови. Этот этап делает возможным обнаружить фенилкетонурию и как можно раньше начать лечение, чтобы предотвратить необратимые последствия. В РФ таким детям устанавливается категория инвалидности до 18 лет.

Лечение фенилкетонурии

Наиболее благоприятным оказывается прогноз при ранней диагностике заболевания. Если же недуг выявляется поздно, то практически невозможно справиться с уже резвившимися необратимыми изменениями тканей мозга.

В основе лечения фенилкетонурии – строгая диета, ограничивающая животные и растительные белки, которая должна длиться минимум до полового созревания, а может и пожизненно. Постоянно нужно быть в контакте с лечащим врачом, который будет мониторить состояния и психологически поддерживать пациента. При отмене диеты регулярно проводят психологические тесты, электроэнцефалограмму и определяют уровень фенилаланина в кровяном русле. Процесс ослабления диеты начинают примерно в 8-10 лет, когда заканчиваются процессы миелинизации мозга.

В случаях некоторых (мягких) форм заболевания возможно лечение кофактором (тетрагидробиоптерином) при поражённом ферменте — фенилаланингидроксилазе. Перспективными считаются разработки новых подходов лечения фенилкетонурии — использования заместительной терапии с применением фенилаланинлиазы (PAL, пегвалиазы) — растительного фермента, завершающего метаболизм фенилаланина безвредными метаболитами, а также генотерапия, в основе которой введение в организм вирусного вектора с геном фенилаланингидроксилазой. Такие методы не смогли пока выйти из стен лабораторных исследований.

При атипичных формах, не поддающихся диетотерапии, лечение сводится к введению препаратов тетрагидробиоптерина либо его синтетических аналогов, к примеру, сапроптерина.

Наиболее перспективной методикой лечения данного тяжелого заболевания является генотерапия как классический образец успешной борьбы и организационной помощи при наследственных патологиях.

Источник