Феназепам и клоназепам в чем разница

ТАБЛЕТКИ ОТ ПАНИЧЕСКИХ АТАК

Существует несколько способов борьбы с паническими атаками. Все их можно разделить на три вида:

Все лекарственные средства, помогающие при панических атаках делятся на две группы:

Средства быстрой помощи при панической атаке

Бензодиазепиновые транквилизаторы

Самые эффективные и быстродействующие лекарства при панических атаках это группа бензодиазепиновых транквилизаторов. К ним относятся:

Это сильнодействующие средства и поэтому в свободной продаже их нет. Приобрести их можно по специальным рецептам, которые могут выписывать только сертифицированные врачи в лицензированных клиниках.

Действие бензодиазепиновых транквилизаторов обеспечивает быстрое снятие тревоги, вегетативных проявлений (учащенный пульс и дыхание, потливость, дрожь, ознобы и волны жара, головокружения и др.), нормализацию сна и аппетита.

Так как в основе любой панической атаки находится тревога и чрезмерная активизация структур мозга, отвечающих за защитный тревожный рефлекс, то, независимо от причин, механизма развития и проявления паники транквилизаторы всегда оказывают быстрый эффект. Либо предотвратят развитие панического приступа, либо (если он уже начался) купируют его.

Указанные препараты часто применяются в таблетированной форме. Как правило прием одной таблетки транквилизатора обеспечивает развитие лечебного эффекта через 20-40 минут.

Плюсы бензодиазепиновых транквилизаторов: выраженный противотревожный эффект, быстрое наступление действия, хорошо переносится.

Небензодиазепиновые транквилизаторы

По силе действия они уступают препаратам предыдущей группы. Но и имеют свои преимущества: хорошо переносятся, не вызывают сонливости, не развивается зависимость, проще приобрести в аптеках (не нужны специальные рецепты).

Нейролептики

Нейролептики с седативным действием. Это следующая группа препаратов, обладающая успокоительным действием и позволяющая снять приступ панической атаки. Наиболее рапространенные таблетированные средства:

Антидепрессанты с седативным действием

В отличие от нейролептиков и транквилизаторов, эффект у антидепрессантов развивается не так быстро, но носит более продолжительный характер.

Прочие препараты для быстрого снятия приступа

Лекарства для постоянного приема от панических атак

Постоянный прием фармакотерапии позволяет стабилизировать биохимические и физиологические процессы в нервной системе, отвечающие за развитие приступов паники.

В основном, такие лекарства воздействуют на специфические рецепторы в головном мозге и восстанавливают нормальную активность нейромедиаторов: дофамин, серотонин, норадреналин, адреналин, ацетилхолин и другие.

Антидепрессанты

Преимущественно воздействуют на серотониновые рецепторы нервной системы. Применяются курсами по несколько месяцев (от трех до более года). Наиболее «популярные» и распространенные антидепрессанты для предотвращения панических атак:

Нейролептики

Воздействуют преимущественно на дофаминовые рецепторы мозга. Назначаются в случаях когда панические атаки являются проявлением эндогенного заболевания. Как и антидепрессанты принимаются длительно от нескольких месяцев до нескольких лет.

Вопреки распространенному среди болеющих тревожными расстройствами лиц мнению не вызывают зависимости. Самые часто применяемые при длительном лечении панических атак нейролептики:

Нормотимические препараты

Их механизм действия это нормализация соотношения процессов возбуждения и торможения в головном мозге. Наиболее эффективны при панических атаках на фоне энцефалопатии, последствий черепно-мозговых травм, инсультов, гипоксии.

Самые распространенные представители нормотимиков:

Подводя итог, можно отметить, что среди выше перечисленных лекарств есть несколько препаратов с универсальным действием: они подходят как и для однократного приема для быстрого снятия приступа панической атаки, так и для длительного приема. Это антидепрессант амитриптилин и нейролептики кветиапин, тиоридазин и сульпирид.

Источник

Бензодиазепиновые анксиолитики: востребованы ли они сегодня?

ФГБУ «Московский НИИ психиатрии Минздрава РФ»

РЕЗЮМЕ: В статье дан обзор исследований эффективности и безопасности бензодиазепиновых транквилизаторов (БТ) при тревожном синд­роме и отдельных тревожных расстройствах, включая паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство (ГТР), социально­фобическое расстройство и тревожно-депрессивные состояния. Приведены краткие сведения о ГАМКергической системе как мишени действия Бт, фармакокинетические и фармакодинамические показатели препаратов этой группы. Подробно рассматриваются многочисленные клини­ческие эффекты БТ, в том числе побочные эффекты и формирование зависимости. Большая часть статьи посвящена практическим аспектам применения БТ в комплексной терапии тревожных расстройств, включая их достоинства и недостатки; даны рекомендации по минимизации риска развития зависимости.

КОНТАКТ: profmosolov@mtu-net.ru

Появление группы бензодиазепиновых транкви­лизаторов (БТ) в конце 50-х годов прошлого века, начавшееся с открытия хлордиазепоксида [36], принципиально изменило терапевтический подход к лечению тревоги и нарушений сна и практически полностью вытеснило применявшиеся ранее в этих целях барбитураты. БТ оказались особенно востре­бованными в области пограничной психиатрии (ге­нерализованное тревожное расстройство (ГТР), различные невротические, психастенические, тре­вожно-невротические состояния и др.). В отличие от препаратов, используемых до появления БТ (преж­де всего барбитураты, мепробамат, нейролептики), в распоряжении психиатров оказались препараты с селективным анксиолитическим эффектом и ши­роким терапевтическим индексом. Многочисленные исследования показали высокую эффективность БТ при тревожном синдроме с наступлением эффекта уже в первую неделю лечения. По самой скромной оценке, БТ во всем мире за последние 25 лет прини­мало около полумиллиарда человек [24].

Несмотря на участие других механизмов в пато­генезе тревоги, влияние на ГАМКергическую систему остается незаменимым способом быстрого контроля тревожной симптоматики. Фактически БТ усилива­ют тормозное влияние ГАМКергических вставочных нейронов на возбуждающие амигдалярные нейроны и препятствуют выбросу глутамата. Любопытно, что аналогичное опосредованное действие на ГАМКерги­ческие вставочные нейроны оказывают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) путем стимуляции серотониновых рецепторов, рас­положенных на этих нейронах. Механизм действия БТ показан на рис. 1.

Среди БТ наиболее распространенными и по­пулярными являются 1,4-бензодиазепины. К этой группе относятся хлордиазепоксид, лоразепам, клоназепам, нитразепам, диазепам, медазепам и фена­зепам.

Важнейшим психофармакологическим пара­метром, определяющим клинические показания к применению БТ, служит период полувыведения из организма. По периоду полувыведения БТ делятся на короткие (до 5 ч), средние (5-24 ч) и длительные (более 24 ч). Клинические эффекты БТ различаются в зависимости от двух фармакокинетических пока­зателей: начала эффекта и периода полувыведения. Эти данные приведены в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительные фармакокинетические параметры бензодиазепиновых транквилизаторов [10]

Генерическое название

Время абсорбции при приеме внутрь ^ ч

Период

полувыведения,

Бензодиазепины с быстрым временем создания максимальной концентрации в плазме крови и корот­ким периодом полувыведения, как правило, эффек­тивны для кратковременного купирования острых состояний, а БТ с длительным периодом выведения успешно применяются при стойких формах трево­ги (например, ГТР). В связи с этим каждый БТ име­ет свой индивидуальный клинический профиль, что определяет показания к его применению. Эти данные приведены в табл. 2.

Таблица 2. Влияние периода полувыведения БТ на их использование в клинической практике

Длительный период полувыведения

Короткий период полувыведения

Преимущества

Недостатки

Преимущества

Недостатки

Менее частый прием

Кумуляция (проблема для пожилых больных)

Более частый прием препаратов

Отсутствие рецидивов тревоги и бессонницы в промежутках между приемами

При лечении бессонницы высокий риск седации на следующий день после приема препарата

При длительном использовании снотворных реже развивается дневная сонливость

Рецидивы бессонницы (особенно после применения высокопотентных препаратов несколько ночей подряд)

Менее выраженные симптомы отмены

Рецидивы тревоги по утрам и в промежутках между приемами (для высокопотентных препаратов)

По клиническому действию транквилизаторы де­лятся на большие и малые (дневные), а также на анксиолитики и гипнотики.

Соотношение всех этих клинико-фармакологи­ческих свойств в спектре действия отдельного пре­парата определяет особенности его психотропного эффекта, клинические показания и побочное дей­ствие. В зависимости от преобладания в спектре того или иного компонента действия выделяют БТ с преимущественно противотревожным действием (хлордиазепоксид, диазепам, феназепам, оксазепам, лоразепам, клозепам, медазепам, алпразолам, грандаксин), БТ с преимущественно снотворным действием (нитразепам, флунитразепам, темазепам, триазолам, мидазолам, эстазолам) и БТ с преимущественно противосудорожным действием (клоназепам).

Наиболее мощными БТ с сильным противотре­вожным эффектом являются лоразепам (короткий период полувыведения), клоназепам, диазепам (осо­бенно в инъекционной форме), феназепам и алпра­золам. Высокопотентные БТ обычно назначают ко­роткими (1-2 недели) курсами. Это связано с тем, что для препаратов с коротким периодом полувыведе­ния значительно быстрее формируется зависимость и чаще встречается выраженный синдром отмены. Исключение составляет отечественный транквили­затор феназепам, который, обладая самым длитель­ным периодом выведения и мощным анксиолити­ческим действием, значительно реже дает синдром отмены [5, 12]. Другая группа БТ обладает умерен­ным аксиолитическим эффектом (хлордиазепоксид, клобазам, медазепам, оксазепам, тофизепам), они оказывают меньшее седативное и миорелаксирующее влияние, поэтому их иногда называют дневными транквилизаторами.

Паническое расстройство (ПР)

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР)

Однако при длительной терапии БТ малоэффек­тивны [31]. Это связано с истощением противотре­вожного действия, а также с тем, что бензодиазепины не купируют депрессивную симптоматику. Так, в двой­ном слепом исследовании [30] диазепам был менее эффективен, чем имипрамин и тразодон, хотя и значи­тельно превосходил плацебо. Результаты этого иссле­дования приведены на рис. 2. На графике видно, что в отличие от антидепрессантов диазепам действовал значительно быстрее и уже на первой-второй неделе терапии значительно превосходил плацебо.

Социальное тревожное расстройство (СТР)

БТ эффективны для краткосрочного лечения СТР [23]. Так, клоназепам превосходил плацебо в двух ис­следованиях [18]. Несмотря на высокую (сопостави­мую с СИОЗС) эффективность бензодиазепинов, при их применении возникает множество нежелательных явлений, злоупотреблений; также достаточно высок риск рецидива после отмены БТ [28]. Несмотря на незаменимость БТ на начальном этапе терапии СТР (6 недель), в дальнейшем рекомендован переход на антидепрессанты нового поколения или кломипрамин из-за риска возникновения депрессии и возмож­ности физической зависимости [38].

БТ также активно применяются при сочетанной терапии депрессий, в составе которых значитель­ный удельный вес занимает тревога. Роль антиде­прессантов особенно велика в первые недели тера­пии. Данные Кохрановского обзора показывают [20] преимущество комбинации антидепрессантов и БТ по сравнению с монотерапией антидепрессантами. У пациентов, принимавших комбинацию препаратов, значительно быстрее уменьшалась выраженность тревожной симптоматики, а также скорее наступал антидепрессивный эффект. Однако эти выгоды от комбинирования препаратов не должны приводить к пролонгированию терапии БТ.

Побочные явления и осложнения при терапии БТ

Переносимость БТ при правильной, индивиду­ально подобранной терапии достаточно высока даже с учетом современных стандартов. Производные 1,4-бензодиазепина до сих пор являются одной из наиболее безопасных групп препаратов в медици­не, что обусловлено достаточно широким коридором между терапевтическими и токсическими дозами. Данных о летальных исходах при лечения БТ в терапевтических дозах не выявлено [37], крайне редки летальные исходы даже при значительной передози­ровке бензодиазепнов [22]. Препараты не оказывают значимого влияния на сердечно-сосудистую, пече­ночную, эндокринную и мочевыделительную систе­мы [10, 13]. Однако при назначении БТ нужно учиты­вать возможность их взаимодействия с некоторыми препаратами, применяемыми как в психиатрической, так и в соматической терапии. Особенно стоит упо­мянуть о способности БТ в сочетании с барбитура­тами и опиатами угнетать дыхательный центр. Необ­ходимо учитывать это возможное осложнение и при назначении бензодиазепинов у пациентов с хрониче­скими обструктивными заболеваниями легких [3, 7]. Данные о некоторых побочных эффектах БТ приведе­ны в табл. 3. Парадоксальные реакции с неожиданны­ми вспышками агрессии, раздражительности, гнева, усилением симптомов тревоги и депрессии наблю­даются редко.

Таблица 3. Побочные эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов

Группа эффектов

Описание эффекта

Седация, когнитивные нарушения (нарушение кратковременной памяти, трудности обучения, антероградная амнезия), синдром зависимости, парадоксальные реакции

Миорелаксация, нарушения моторной координации, дизартрия

Снижение сократимости миокарда и, как следствие, сердечного выброса. Невыраженная артериальная гипотония при передозировке. Сосудорасширяющее действие (диазепам)

Умеренное угнетающее действие на дыхательный центр преимущественно у пациентов, страдающих хроническими обструктивными заболеваниями легких

Замедление пассажа пищи по кишечнику (клоназепам, лоразепам)

Значительно более серьезным аспектом неа­декватного использования БТ является синдром от­мены. Наиболее часто этот феномен возникает при резкой отмене препарата или отмене после неоправ­данно длительного (более 1 месяца) курса терапии. Типичными симптомами отмены являются тревога, раздражительность, нарушения сна, головные боли, мышечные подергивания, тремор, повышенное пото­отделение, головокружение [32]. Различают легкий и тяжелый клинические варианты синдрома отмены. Для тяжелого варианта характерны:
• судорожный синдром;
• спутанность сознания;
• нарушение походки (атаксия);
• расстройства восприятия, кинестетические ил­люзии;
• деперсонализация, дереализация;
• мышечные подергивания;
• сенсорная гиперестезия (гиперакузия и др.).
Легкий вариант сопровождается:
• усилением тревоги;
• бессонницей;
• раздражительностью (дисфорией);
• тошнотой;
• сердцебиением;
• головными болями;
• повышением мышечного тонуса;
• тремором;
• повышенным потоотделением;
• снижением аппетита и массы тела;
• головокружением;
• нарушением концентрации внимания.

В подавляющем большинстве случаев для купиро­вания явлений синдрома отмены достаточно исполь­зовать отмененный препарат. Так, при опросе врачей общей практики и психиатров г Москвы из случаев, оцененных как синдром отмены, в 83 % отмечалась легкая форма расстройства, не потребовавшая ме­дикаментозного лечения [13]. Часто сложно отличить феномен отмены от проявлений основного заболе­вания, протекающего преимущественно с тревожной симптоматикой [32]. Есть данные об эффективности когнитивно-бихевиоральной психотерапии (КБТ) при синдроме отмены БТ. Так, назначение КБТ на этапе отмены БТ существенно снижало проявления синд­рома отмены [16].

Трагичность судьбы БТ заключается в том, что по­мимо мощного и быстрого фармакотерапевтическо­го действия эти препараты обладают и некоторым аддиктивным потенциалом. Способность производ­ных бензодиазепинов вызывать формирование ле­карственной зависимости, широко описано в литера­туре [1, 3, 4, 8, 35]. Так, в США к 1979 г. более 15 % пациентов, принимавших бензодиазепины, получали их более 1 года, а к 1990 г. это число увеличилось до четверти всех принимавших анксиолитики [14]. При проведении фармакоэпидемиологического иссле­дования амбулаторных больных выявлено, что среди пациентов, принимавших производные бензодиазепина, лишь 5,6 % принимали их менее полугода, а стальные получали их более длительное время [2]. Согласно обобщенным данным ВОЗ, собранным в 44 странах, зависимость развивается у 10 % паци­ентов при применении БТ менее 1 года и у 25-50 % больных при приеме более 1 года [37]. Приведенные данные показывают, что проблема злоупотребле­ния БТ связана в первую очередь с неоправданно длительными курсами лечения. В настоящее время проделана большая работа по определению дли­тельности курсов терапии бензодиазепинами, так как основной проблемой, приводящей к формирова­нию зависимости, является необоснованно длительный прием транквилизаторов этой группы. Начиная с 1990-х годов в связи с описанными проблемами в большинстве международных и отечественных ре­комендаций предлагается резко ограничить про­должительность лечения БТ сроком до 1 месяца или даже одной-двух недель для купирования острой тревожной симптоматики [6]. Был проведен ряд ме­роприятий, ограничивающих частоту назначений, приведших, тем не менее, к спорным результатам. Так, программа, проводившаяся в штате Нью-Йорк с 1988 по 1990 г. и ограничивающая выписку рецептов на транквилизаторы, привела к снижению их исполь­зования на 57 %, однако параллельно увеличилось злоупотребление другими психоактивными вещест­вами, в первую очередь барбитуратами и алкоголем [29]. Существует ряд рекомендаций по минимизации риска развития зависимости при применении БТ:
• ограничение длительности курса и дозы (контроль явлений тахифилаксии и скорости эскалации дозиро­вок, включая самопроизвольное повышение дозы);
• ограничение применения у лиц с признаками зависимости к психоактивным веществам в анамне­зе (алкоголь, наркотики, психостимуляторы, седа­тивные средства и др.);
• психообразование;
• постепенная отмена с крайне медленной титрацией (4-6 недель);
• терапия «прикрытия» (назначение анксиоли­тических препаратов другого механизма действия, бета-блокаторов или бензодиазепинов с более дли­тельным периодом полувыведения, подключение ак­тивной психотерапии);
• рациональная терапия с ограничением симпто­матического подхода и полипрогмазии;
• выявление пациентов с гипертрофированной установкой их на лечение и склонностью к само­лечению.

Таким образом, анализируя итоги 50-летнего опыта применения БТ, можно отметить удивительную широту их действия и клинических эффектов. Вме­сте с тем в настоящее время сформулирован базо­вый принцип применения препаратов этой группы, ограничивающий длительность курса терапии одним месяцем [6]. Ожидания того, что другие более совре­менные препараты вытеснят бензодиазепины из кли­нической практики, во многом не оправдались. Они по-прежнему имеют широкое применение, особенно в качестве дополнительной терапии к антидепрес­сантам или психотерапевтическим методам для бы­строго симптоматического купирования симптомов тревоги [33]. Хотя спектр применения БТ в настоя­щее время очерчен более узко, тем не менее новые препараты также не решили всех клинических задач, связанных с терапией тревожных расстройств. Анти­депрессанты достигают терапевтического эффекта в лучшем случае через три-четыре недели лечения. Влияние БТ на ГАМКергическую систему (наиболее мощную тормозную нейротрансмиттерную систе­му мозга) обуславливает широту терапевтического действия, мощность и быстроту наступления анк­сиолитического эффекта при достаточно высокой переносимости. Рациональное использование бензодиазепинов позволяет значительно повысить эф­фективность фармакотерапии всего спектра тревож­ных расстройств. Применение бензодиазепиновых транквилизаторов в клинической практике обладает следующими достоинствами:
• быстрота и мощность анксиолитического эф­фекта;
• вегетостабилизирующий эффект;
• высокая безопасность (в том числе при передо­зировке);
• редкие лекарственные взаимодействия;
• экономическая эффективность;
• возможность парентерального введения.

Недостатками применения БТ являются:
• нарушения памяти;
• поведенческая токсичность (снижение уровня бодрствования и внимания, усиление эффектов ал­коголя, нарушение моторной координации);
• зависимость (толерантность, синдром отмены);
• противопоказания при беременности;
• невозможность длительного использования при хронических тревожных расстройствах.

Несмотря на экспансию современных антиде­прессантов при лечении тревожных расстройств и существенное усложнение выписки рецептов в РФ, применение бензодиазепиновых анксиолитиков при строгом соблюдении длительности курса тера­пии по-прежнему остается широко востребованным в психоневрологической практике.

Список литературы

Benzodiazepine anxiolytics: demand are they today?

Ladyjensky M.Y., Gorodnichev A.V., Kostyukova E.G.

Moscow research Institute of psychiatry Minzdrava Rossii

SUMMARY. Provides an overview of the studies of efficacy and safety benzodiazepine tranquilizers (BT) for anxiety syndrome and certain anxiety disorders, including panic disorder, generalized anxiety disorder, social anxiety disorder and anxiety-depressive state. Presents brief information on GABA-ergic system as targets of action of BT, pharmacokinetic and pharmacodynamic performance of this group of drugs. Detail numerous clinical effects of BT, including side effects and addiction. Much of the article is devoted to practical aspects of the use of BT in the integrated treatment of anxiety disorders, including their advantages and disadvantages; provides guidance on minimizing the risk of addiction.

KEY WORDS: benzodiazepines, anxiety disorder, anxiety, fenazepam.

Источник

Бензодиазепины

Рецепторный комплекс GABA-А состоит из 5 субъединиц гликопротеина, каждая из которых имеет несколько изоформ. Рецепторы GABA-А содержат 2 α-субъединицы, 2 β-субъединицы и 1 γ-субъединицу. Каждый рецепторный комплекс имеет 2 GABA-связывающих сайта, но только 1 BZD-связывающий сайт. Сайт связывания бензодиазепина находится в специфическом кармане в месте спаривания (пересечения) субъединиц α и γ. Внутри α-субъединицы изоформ 1, 2, 3 и 5 находится остаток гистидина (H101, H101, H126 и H105 соответственно), который обладает высоким сродством к бензодиазепинам. Изоформы 4 и 6 α-субъединицы содержат остаток аргинина и не имеют сродства к BZD. BZD связываются с карманом, созданным субъединицами α и γ, и вызывают конформационные изменения в рецепторе GABA-A. Это изменение, в свою очередь, вызывает конформационные изменения в хлоридном канале рецептора GABA-А, который гиперполяризует клетку и объясняет ингибирующий эффект GABA во всей центральной нервной системе.

Рецептор BZD был классифицирован на несколько типов на основе изоформ α-субъединицы и клинических эффектов, связанных с каждым типом. Рецептор BZ1 содержит изоформу α1. Рецептор BZ1 высококонцентрирован в коре, таламусе и мозжечке; он отвечает за седативный эффект бензодиазепинов и антероградную амнезию, а также за некоторые противосудорожные эффекты диазепама. 60% рецепторов GABA-А содержат субъединицу α1. Следовательно, амнезия является распространенным побочным эффектом применения BZD, поскольку большинство рецепторов GABA-A содержат рецептор BZ1, ответственный за амнезию. Основным фактором в прогнозировании риска амнезии является растворимость липидов; чем выше растворимость липидов, тем выше риск развития амнезии. BZD с высокой растворимостью в липидах имеют более высокие скорости поглощения и более быстрое наступление клинических эффектов, чем BZD с низкой растворимостью в липидах.

Рецепторы BZ2 содержат изоформу α2 и опосредуют анксиолитическое и, в значительной степени, миорелаксантное действие BZD. BZ2-рецепторы высококонцентрированы в таких областях, как лимбическая система, двигательные нейроны и рог спинного мозга. Считается, что анксиолитические эффекты BZD опосредуются через BZ2-рецепторы, расположенные в лимбической системе, а миорелаксантные свойства опосредуются через α2-содержащие рецепторы в спинном мозге и моторных нейронах. Не все BZD взаимодействуют с одним и тем же типом рецептора BZ или с одинаковым сродством к конкретному рецептору. Эти различия в изоформах α-субъединиц, аффинности типа BZ-рецепторов и расположении в центральной нервной системе объясняют различные эффекты различных BZD.

Фармакокинетические свойства препарата определяют его начало и продолжительность действия. В частности, фармакокинетика описывает поглощение, распределение, метаболизм и выведение лекарственного средства (то есть то, что организм делает с лекарственным средством). Фармакокинетика (определение начала действия и продолжительности действия лекарственного средства) зависит от пути введения, абсорбции и объема распределения. BZD можно вводить в виде внутримышечных, внутривенных, пероральных, сублингвальных, интраназальных или ректальных гелеевых форм. Характеристики препарата, включая растворимость липидов, связывание с белками плазмы и размер молекул, влияют на объем распределения.

Фармакодинамика описывает реакцию рецепторов на лекарство и механизм, посредством которого эти эффекты возникают (то есть то, что лекарство делает с организмом). Люди по-разному реагируют на одно и то же лекарство, и часто эти разные ответы отражают фармакокинетику и / или фармакодинамику у разных пациентов. Фармакодинамика и фармакологические эффекты лекарств описаны в терминах кривых доза-ответ, которые изображают взаимосвязь между дозой и полученным фармакологическим эффектом. Кривые доза-эффект предсказывают влияние препарата на пациента при увеличении дозы. Титрование препарата следует проводить исходя из ожидаемой фармакодинамики.

С фармакологической точки зрения бензодиазепины обычно хорошо всасываются желудочно-кишечным трактом после перорального приема. После внутривенного введения бензодиазепины быстро распространяются в мозг и центральную нервную систему.

Некоторые BZD оказывают дополнительное действие посредством производства активных метаболитов, что является важным фактором при назначении этих агентов. Мидазолам, один из BZD короткого действия, не производит активных метаболитов. Однако диазепам, BZD пролонгированного действия, продуцирует активные метаболиты оксазепама, десметилдиазепама и темазепама. Эти метаболиты еще больше увеличивают продолжительность действия препарата и должны стать серьезным фактором для лечения некоторых групп пациентов, особенно пожилых людей и пациентов с обширными заболеваниями печени.

Бензодиазепины классифицируются с точки зрения периода полувыведения. BZD короткого действия имеют средний период полувыведения 1-12 часов, BZD промежуточного действия имеют средний период полувыведения 12-40 часов, а BZD длительного действия имеют средний период полувыведения 40-250 ч. Как отмечалось ранее, 5 периодов полураспада, как правило, необходимы для выведения агента из организма, что значительно увеличивает количество часов, в течение которых препарат находится в организме.

Алпразолам

Клоназепам

Клоназепам был вторым высокоэффективным BZD. Клоназепам ведет себя как агонист GABA-А-рецептора., как высокоэффективный пролонгированный препарат, а также как агонист серотонина. Клоназепам обладает противосудорожным и анксиолитическим действием. Одно исследование показало, что клоназепам, по крайней мере, так же эффективен, как литий, для лечения острой мании. В сочетании с блокаторами обратного захвата серотонина клоназепам, по-видимому, ускоряет реакцию лечения на паническое расстройство. В другом исследовании, клоназепы зарекомендовали себя как эффективные для лечения панических расстройств, как алпразолы, но прекращение не вызывает симптомы отменыиз-за длительного периода полувыведения клоназепама. Поскольку клоназепам проявляет низкую растворимость в липидах, он менее вероятно вызывает антероградную амнезию по сравнению с другими высокоэффективными BZD. Например, клоназепам вдвое менее растворим в липидах, чем алпразолам, поэтому побочные эффекты у пациентов с амнезией снижаются. Клоназепам также имеет относительно более низкую аффинность связывания с рецепторами GABA-А, чем другие высокоэффективные BZD.

Клоназепам, применяемый для лечения панических расстройств, следует начинать с дозы таблеток по 0,25 мг, принимаемых перорально два раза в день в течение 3 дней, после чего дозу следует увеличить до таблеток по 0,5 мг два раза в день. Максимальная суточная доза не должна превышать 1-4 мг. Для лечения судорожных расстройств взрослым/ следует начинать с таблеток по 0,5 мг, принимаемых перорально 3 раза в день. В педиатрической популяции, начиная с дозы 0,01-0,03 мг / кг, рекомендуется перорально разделить на 2 или 3 дозы. Максимальная доза в этой популяции не должна превышать 0,1-0,2 мг / кг в 3 приема.

Диазепам

Диазепам представляет собой BZD средней активности длительного действия, который используется в качестве противосудорожного средства и для анксиолиза, седации и миорелаксации. Диазепам, один из наиболее распространенных бензодиазепинов, используемых при тревоге, доступен в виде внутримышечных, внутривенных, пероральных и ректальных гелеевых форм. Диазепам с одинаковым сродством взаимодействует со всеми BZD-чувствительными рецепторами в центральной нервной системе. Анксиолитические эффекты наблюдаются при низких дозах из-за взаимодействия диазепама с α2-содержащими рецепторами в лимбической системе. В более высоких дозах диазепам может обеспечивать миорелаксацию в дополнение к анксиолизу; миорелаксантный эффект главным образом опосредуется через α2-содержащие рецепторы в спинном мозге и моторных нейронах и в меньшей степени через взаимодействие с α3-содержащими рецепторами. Конечно, при более высоких дозах также отмечается седация и антероградная амнезия, но эти эффекты являются α1-опосредованными. Диазепам уникален тем, что его метаболизм в печени вырабатывает активные метаболиты оксазепама, темазепама и десметилдиазепама, каждый из которых оказывает свое собственное действие. Эти метаболиты и их действия объясняют длительный период полувыведения диазепама, который увеличивается приблизительно на 1 час для каждого года в возрасте старше 40 лет (например, период полувыведения диазепама у 75-летнего ребенка составляет приблизительно 75 часов).

Таким образом, при назначении этого препарата клиницисты должны учитывать потенциальные побочные эффекты, связанные с накоплением активного метаболита, такие как передозировка и антероградная амнезия. Эти побочные эффекты могут быть серьезными и продолжительными, особенно у пожилых людей и у лиц с нарушениями функции печени или почек. Для внутривенного введения диазепам должен быть приготовлен в растворе с пропиленгликолем, чтобы быть водорастворимым. Диазепам, применяемый при тревоге, может быть назначен в виде 2-10 мг перорально 2-4 раза в день в зависимости от тяжести симптомов и возраста пациента. Обе внутримышечные и внутривенные формы также доступны для анксиолиза и должны вводиться в дозах 2-10 мг каждые 3-4 часа, в зависимости от тяжести симптомов и возрастных факторов. В качестве дополнения к антисейзерной терапии или для расслабления мышц рекомендуется принимать по 2-10 мг перорально до 4 раз в день. При эпилептическом статусе врачи первоначально вводят 5-10 мг внутривенно каждые 15 минут до максимальной дозы 30 мг. При необходимости эту дозу можно повторить через 2-4 часа.

Побочные эффекты бензодиазепинов

Серьезные побочные эффекты могут возникнуть, когда BZD вводят с другими лекарственными средствами, такими как опиоиды. В сочетании с опиоидами сердечно-сосудистые и гемодинамические нарушения становятся более значительными. Влияние угнетения дыхания на самопроизвольную вентиляцию резко возрастает, когда опиоиды используются в сочетании с BZD, и эти эффекты зависят от дозы. Респираторные депрессорные эффекты также преувеличены у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Раздражение вен может происходить с диазепамом и лоразепамом;оба средства обычно вводятся в условиях стационара или паллиативной помощи в виде внутривенных препаратов.

Применение бензодиазепинов у пожилых людей

С возрастом у людей наблюдается постоянное снижение функции гомеостатических механизмов в организме, особенно центральной нервной системы, печени и почек. Исследования показали, что в зависимости от старения происходят многочисленные изменения в центральной нервной системе, включая гибель нейронов и их замену пролиферирующими глиальными клетками, снижение внутриклеточных ферментов и уменьшение дендритных синапсов.

Токсичность бензодиазепинов

Амнезия

Рассторможенность

Другим касающимся эффекта накопления токсичных BZD и их метаболических побочных продуктов является потеря ингибирования или рассторможенность, которая может привести к тому, что человек будет вести себя не в свойственной ему манере, попадая в опасные ситуации из-за нарушения понимания риска. Распространенные сценарии включают сексуальное поведение с высоким риском и безрассудное вождение. Одно исследование показало, что использование BZD примерно вдвое увеличивает риск дорожно-транспортных происшествий. Кроме того, автомобильные исследования показали, что ослабляющие эффекты BZD и родственных соединений могут все еще присутствовать после 1 недели ежедневного лечения (продемонстрировано для диазепама, лоразепама, альпидема и суриклона), хотя может развиться толерантность.

Делирий

Другие лекарства, в том числе опиоиды, алкоголь и безрецептурные средства для сна, могут оказывать аддитивное или синергетическое действие на центральную нервную систему и дыхательную функцию.

Источник