Фарестон или тамоксифен что лучше
Торемифен – эффективная и безопасная альтернатива тамоксифену в адъювантной эндокринной терапии рака молочной железы
В отличие от тамоксифена, эффективность и побочные эффекты торемифена в адъювантной терапии рака молочной железы (РМЖ) не были изучены в полной мере. С целью более точной оценки эффективности и вероятности возникновения серьезных побочных эффектов торемифена в сравнении с тамоксифеном был проведен метаанализ, объединивший результаты четырех рандомизированных исследований. Было показано, что торемифен является убедительной и безопасной альтернативой тамоксифену в адъювантной эндокринной терапии.
В метаанализ были включены в общей сложности данные 1890 пациенток с РМЖ, получавших терапию торемифеном, и 1857 пациенток, принимавших тамоксифен. По сравнению с пациентками, принимающими тамоксифен, в группе торемифена не было статистически значимой разницы в общей выживаемости – ОВ (относительный риск – ОР – 1,07; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,97-1,19; р=0,994) или выживаемости без болезни – ВББ (ОР 1,05; 95% ДИ 0,95-1,17; р=0,431). Показатели количества тромбоэмболических событий в группе торемифена, включающих тромбоз глубоких вен (ОР 0,68; 95% ДИ 0,40-1,17; р=0,926), нарушения мозгового кровообращения (ОР 0,59; 95% ДИ 0,32-1,09; р=0,438) и эмболию легочной артерии (ОР 0,91; 95% ДИ 0,42-2,01; р=0,618), незначительно отличались от таковых в группе тамоксифена. Количество осложнений в виде полипов и рака эндометрия в двух группах было почти одинаковым. Результаты данного метаанализа позволили авторам утверждать, что торемифен столь же эффективен в адъювантной терапии пери- и постменопаузального РМЖ, как тамоксифен, и имеет аналогичный профиль серьезных осложнений.
Тамоксифен, антиэстрогенный препарат, который используется в адъювантной эндокринной терапии РМЖ, может значительно улучшить показатели ВББ и ОВ (C.K. Osborne, 1998; EBCTCG, 2005). Торемифен, другой нестероидный селективный модулятор рецептора эстрогена, показал равноценные эстроген-рецептор-связывающий и противоопухолевый эффекты в доклинических исследованиях (S. Kallio et al., 1986). Торемифен оказывает эстрогенные или антиэстрогенные эффекты в зависимости от органа-мишени, дозы препарата и длительности лечения. Этот препарат в основном используется у больных с прогрессирующим РМЖ. По данным предшествующего метаанализа, торемифен и тамоксифен в равной степени эффективны и хорошо переносятся при лечении прогрессирующего РМЖ у женщин в постменопаузе. Однако эффективность торемифена в адъювантной эндокринной терапии не была достаточно изучена. До сих пор лишь немногие рандомизированные клинические исследования (K. Holli et al., 2000; O. Pagani et al., 2004; J.D. Lewis et al., 2010) сообщали об эффективности торемифена в адъювантной терапии по сравнению с тамоксифеном. В то же время тамоксифен способен вызывать серьезные побочные эффекты, такие как тромбоэмболические события, гинекологические осложнения и осложнения со стороны органов зрения, которые могут представлять угрозу жизни пациенток. Важно отметить, что торемифен, хлорированное производное тамоксифена, может иметь другую фармакокинетику и более благоприятный профиль переносимости (J.D. Lewis et al., 2010; P. Hirsimaki et al., 2002). Данные о побочных эффектах, представленные в предыдущих исследованиях, были противоречивыми. По результатам исследований Международной группы по изучению рака молочной железы (IBCSG), большее количество нарушений мозгового кровообращения и гинекологических осложнений были зарегистрированы у пациенток, получавших терапию торемифеном, но в двух других исследованиях продемонстрированы прямо противоположные результаты.
Данный метаанализ был проведен с целью более точного определения эффективности торемифена в качестве адъювантной терапии по сравнению с тамоксифеном. Более серьезные побочные эффекты от приема торемифена по сравнению с тамоксифеном также были оценены в данном исследовании. Установлено, что торемифен был эффективной и безопасной альтернативой тамоксифену в адъювантной гормонотерапии РМЖ.
В метаанализ были включены результаты четырех рандомизированных мультицентровых исследований, описанные в трех публикациях (K. Holli et al., 2000; O. Pagani et al., 2004; J.D. Lewis et al., 2010). Это исследования, проведенные Финской исследовательской группой по изучению РМЖ, Международной группой по изучению РМЖ, а также Североамериканское исследование сравнительной эффективности тамоксифена и торемифена (North American Fareston versus Tamoxifen Adjuvant – NAFTA) соответственно. Для оценки эффективности препаратов в метаанализ были включены 1890 случаев использования торемифена и 1857 случаев лечения тамоксифеном. Кроме того, были оценены побочные эффекты путем сопоставления 1864 случаев в группе торемифена и 1845 случаев в группе тамоксифена.
По сравнению с группой тамоксифена, у пациенток в группе торемифена не было существенной разницы в ОВ за период наблюдения (ОР 1,07; 95% ДИ 0,97-1,19; р=0,994 для гетерогенности) (рис.). Данные о ВББ были приведены только в двух исследованиях. По аналогии, показатели ВББ существенно не отличались в обеих группах (ОР 1,05; 95% ДИ 0,95-1,17; р=0,431 для гетерогенности) (рис.).
Торемифен и тамоксифен могут вызывать такие побочные явления, как потливость, приливы, слабость, а также тромбоэмболические и гинекологические осложнения. Тяжелые неблагоприятные осложнения, в том числе тромбоэмболии, полипы и рак эндометрия, оказывают серьезное влияние на качество жизни пациенток. Показатели уровня тромбоза глубоких вен в группе торемифена существенно не отличались от таковых в группе тамоксифена (ОР 0,68; 95% ДИ 0,40-1,17; р=0,926). Также не было значительных отличий между показателями возникновения острых нарушений мозгового кровообращения в группе торемифена по сравнению с группой тамоксифена (ОР 0,59; 95% ДИ 0,32-1,09; р=0,438 для гетерогенности). Кроме того, показатели эмболии легочной артерии в обеих группах не отличались (ОР 0,91; 95% ДИ 0,42-2,01; р=0,618 для гетерогенности). В целом у пациенток, получавших торемифен, не было зафиксировано существенной разницы в количестве тромбоэмболических событий по сравнению с группой тамоксифена (ОР 0,81; 95% ДИ 0,66-1,01; р=0,799 для гетерогенности). Показатели возникновения полипов эндометрия в двух группах были почти такими же (ОР 1,03; 95% ДИ 0,61-1,73; р=0,831 для гетерогенности). Кроме того, не было значительной разницы в заболеваемости раком эндометрия (ОР 0,99; 95% ДИ 0,36-2,73; р=0,297 для гетерогенности). Стоит отметить, что осложнения со стороны органов зрения были освещены только в исследовании NAFTA.
Проведенный метаанализ, который объединил результаты четырех рандомизированных исследований, позволяет дать более точную оценку эффективности и серьезных побочных эффектов торемифена в качестве адъювантной терапии по сравнению с тамоксифеном. Доказано, что пациентки в группе приема торемифена имели сходные показатели ОВ и ВББ с таковыми в группе приема тамоксифена. Кроме того, не было продемонстрировано значительной разницы в количестве тромбоэмболических событий у пациенток групп торемифена и тамоксифена. Гинекологические осложнения возникали почти в равной степени в обеих группах. Результаты исследования позволяют предположить, что торемифен является эффективной и безопасной альтернативой тамоксифену в адъювантной эндокринной терапии РМЖ у пациенток в пери- и постменопаузе. И торемифен и тамоксифен, связываясь с рецептором эстрогена, оказывают эстрогенные или антиэстрогенные эффекты (S. Kallio et al., 1986). Данные препараты достаточно эффективны в эндокринной терапии РМЖ, но в то же время имеют множество побочных эффектов (S. Pyrhonen et аl., 1999). Данный метаанализ показал, что торемифен является таким же эффективным антиэстрогенным препаратом, как и тамоксифен. Несмотря на то что существенных различий в выживаемости выявлено не было, в обеих группах зафиксированы различные показатели ОВ и ВББ. Необходимы дальнейшие широкие клинические испытания, чтобы подтвердить этот предварительный вывод.
Тамоксифен до настоящего времени используется в качестве адъювантной эндокринной терапии, особенно у пациенток в пременопаузе и пожилых пациенток с низким риском рецидива (J.D. Lewis et al., 2010). К сожалению, не у всех пациенток с гормон-рецептор-положительными опухолями отмечается позитивный эффект после терапии тамоксифеном. В некоторых исследованиях (M.P. Goetz et. al., 2007; M. Ingelman-Sundberg, 2005; R. Carpenter, 2008) сообщается, что полиморфизм гена CYP2D6 цитохрома Р450 оказывает влияние на метаболизм тамоксифена, что может ухудшить результаты. Хотя метаболизм торемифена не изучен в достаточной степени, торемифен может потенциально быть альтернативой тамоксифену в этой ситуации.
Тромбоэмболические и гинекологические осложнения серьезно влияют на качество жизни больных. Обнаружено, что частота тромбоэмболических осложнений у пациенток, получавших торемифен, не отличалась от таковой у пациенток, получавших тамоксифен. В соответствии с данными предыдущего метаанализа (S. Pyrhonen, 1999), частота тромбоэмболических событий была одинаковой в двух группах. Тем не менее по-прежнему является необходимым проведение больших клинических испытаний с фокусом на тромбоэмболических событиях, вызванных применением торемифена и тамоксифена. Два гинекологических осложнения, рассмотренных в метаанализе, возникали почти в равной степени в обеих группах. Предыдущие исследования (O. Pagani et al., 2004; J.D. Lewis et al., 2010; T. Saarto et al., 1996) показали, что серьезная окулотоксичность возникала очень редко в обеих группах. Более низкая генотоксичность (S. Shibutani et al., 2001) может быть потенциальным преимуществом для торемифена по сравнению с тамоксифеном (S. Shibutani et al., 2000). Следовательно, торемифен является достойной заменой тамоксифену. Некоторые исследования сообщают о более низком эстрогенно-антиэстрогенном соотношении у торемифена, чем у тамоксифена, что могло бы объяснить различия в количестве тромбоэмболических событий, вызванных двумя препаратами. В случае возникновения тяжелых побочных эффектов при использовании тамоксифена в качестве альтернативного варианта может быть рассмотрен торемифен. Однако проведение дальнейших клинических исследований с целью систематизации побочных эффектов этих двух препаратов является крайне необходимым.
С другой стороны, данный метаанализ имеет некоторые недочеты. Во-первых, доза торемифена 40 мг/сут, которую принимали пациентки в течение 3 лет в Финской исследовательской группе (K. Holli et al., 2000), отличалась от таковой в остальных трех рандомизированных исследованиях. Во-вторых, многие пациентки не завершили лечение или проверку исполнения в исследовании NAFTA. В-третьих, в то время когда было начато исследование NAFTA, химиотерапия не входила в стандарты лечения больных с гормон-рецептор-положительными опухолями молочной железы, и, следовательно, часть пациенток не получали лечения цитостатиками. В-четвертых, результаты исследования были основаны на нескорректированных статистических показателях, и более точная оценка может быть дана с учетом таких факторов, как во зраст пациенток, индекс массы тела и менопаузальный статус.
Результаты представленного метаанализа подтверждают, что торемифен столь же эффективен, как и тамоксифен, в адъювантной терапии пациенток в пери- или в постменопаузе и характеризуется сходным уровнем побочных эффектов. Таким образом, торемифен представляет собой действенную и безопасную альтернативу тамоксифену в адъювантной эндокринной терапии РМЖ. Дальнейшие рандомизированные клинические исследования с большим размером выборки крайне необходимы для более точной оценки эффективности и побочных эффектов торемифена по сравнению с тамоксифеном.
Статья печатается в сокращении.
Zhou W.-B., Ding Q., Chen L., Liu X.-A., Wang S. Toremifene is an effective and safe alternative to tamoxifen in adjuvant endocrine therapy for breast cancer: results of four randomized trials. Breast Cancer Res Treat (2011), 128: 625-631.
Перевела с англ. Мария Стафейчук
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія
Роль вірусу папіломи людини (ВПЛ) у розвитку раку шийки матки (РШМ) та інших захворювань аногенітальної ділянки доведена та загальновідома. Незважаючи на це, щорічно відзначається зростання показників захворюваності на РШМ. Специфічні методи противірусного лікування ВПЛ не розроблені, єдиним дієвим способом попередження розвитку РШМ та інших асоційованих із ним захворювань є вакцинація. Глобальна пандемія коронавірусної хвороби загрожує зірвати вакцинацію проти ВПЛ у країнах із низьким та середнім рівнем доходу, що негативно впливає на стратегію зупинення поширення захворюваності на РШМ.
Із розвитком імуноцитологічних, імуногістохімічних та інших методів молекулярної діагностики значно розширилися терапевтичні можливості лікування онкологічної та онкогематологічної патології, у тому числі хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ). Визначення деяких факторів ризику дозволяє оптимізувати терапію та обрати ту терапевтичну опцію, яка матиме найбільшу користь для конкретного пацієнта.
Уже вдруге щорічний конгрес Європейського товариства медичної онкології (ESMO) відбувається у віртуальному просторі (формальним його господарем 21-25 вересня був Париж). Звичайно ж, через такий формат ці дуже важливі зустрічі онкологів багато втрачають, але всупереч складним умовам на конгресі ESMO-2021 оприлюднено результати низки важливих досліджень, які невдовзі змінять стандарти лікування. Традиційно про найголовніші досягнення повідомляється на президентських симпозіумах (їх було кілька). Особливо виділимо три повідомлення: про роль імунотерапії при занедбаному раку шийки матки, а також при ранній стадії меланоми і недрібноклітинного раку легені (НДРЛ).
Тамоксифен
Данный документ не является заменой для инструкции к препарату. Препарат нельзя назначать самостоятельно. Данный препарат назначает только врач.
Что такое тамоксифен?
Тамоксифен — один из самых известных, широкоиспользуемых препаратов в лечении рака молочной железы. Тамоксифен является «золотым стандартом» в профилактическом лечении рака молочной железы у женщин с положительным рецепторами к эстрогенам и прогестерону.
Каков механизм действия тамоксифена?
Известно, что в ряде случаев на опухолевой клетке находятся белковые вещества Рецепторы, которые могут связываться с женскими половыми гормонами и приводить к стимуляции роста опухолевой клетки. Тамоксифен, попадая на поверхность опухолевой клетки, блокирует рецепторы и не дает опухолевой клетке размножаться.
Показания к назначению тамоксифена?
Эстрогензависимый (гормонозависимый рак молочной железы) у женщин (особенно в менопаузе) и у мужчин.
Тамоксифен может использоваться для лечения рака яичников, рака эндометрия, рака почки, меланомы, саркомы мягких тканей (при наличии в опухоли рецепторов), в лечении рака предстательной железы при устойчивости к другим препаратам.
Можно ли определить чувствительность к тамоксифену?
Противопоказания
Беременность и кормление грудью
Повышенная чувствительность к препарату.
Побочные эффекты
Приступообразные ощущения жара (приливы)
Влагалищные выделения или кровотечения
Зуд в области гениталий
Выпадение волос (полное выпадение бывает редко)
Боли в области опухоли
Увеличение массы тела
Повышение температуры тела
Нарушение зрения (включая изменения роговицы, катаракту, ретинопатию)
Временное снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов
Временное повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ и АСТ)
Жировая инфильтрация печени, холестаз (застой желчи), гепатит
Отдельно следует выделить следующие побочные эффекты:
Что реакция «вспышка»?
При начале приема тамоксифена могут отмечаться «симптомы обострения болезни»: боли в области опухоли молочной железы, боли в костях, слабость, приливы. Эта реакция, называемая «вспышкой», при продолжении приема тамоксифена постепенно уменьшается. Многие пациенты расценивают такую реакцию как выраженный побочный эффект и перестают принимать препарат. Если вы заметили подобную реакцию — свяжитесь с лечащим врачом и обсудите ситуацию.
Как принимать тамоксифен?
Тамоксифен можно принимать вне зависимости от приема пищи, запивая небольшим количеством воды.
Можно ли заменить тамоксифен на препарат с меньшим количеством осложнений?
Да. Препарат второго поколения Торемифен обладает меньшим количеством побочных эффектов.
У женщин в менопаузе (при прекращении менструального цикла) альтернативой тамоксифену являются препараты из группы ингибиторов ароматазы (экстраза, веро-анастрозол, фемара, аримидекс).
У женщин с сохраненным менструальным циклом в качестве гормонотерапии может использоваться выключение функции яичников (золадекс, бусерелин, гозерелин).
Каковы преимущества тамоксифена?
Тамоксифен доступный препарат с доказанной высокой эффективностью в отношении рака молочной железы.
Каковы недостатки тамоксифена?
Недостатки тамоксифена связаны с его побочными эффектами. Немаловажно отметить, что побочные эффекты неизбежны при длительном приеме любого препарата.
Есть ли отличия в тамоксифене в зависимости от страны производства?
По отзывам моих пациентов и моим наблюдениям особых отличий в качестве тамоксифена российского или финского производства нет. Мои пациенты жаловались на слишком большое количество осложнений (возможно связанное с плохой очисткой) тамоксифена мексиканского производства.
Что необходимо делать при приеме тамоксифена?
Находиться по наблюдением лечащего врача
Регулярно проходить осмотр гинеколога (учитывая способность тамоксифена негативно влиять на матку)
Дмитрий Андреевич Красножон, специально для сайта «Все о раке молочной железы» (www.breast-cancer.ru), последняя редакция 12 декабря 2014 года
Copyright © Д.А.Красножон, 2008-2021. Копирование материалов разрешено только с указанием авторства
Фарестон или тамоксифен что лучше
Эндокринная респективная гормон-абляционная терапия уже стала незаменимой при лечении гормонозависимых опухолей (прежде всего, рака молочной железы и предстательной железы). Тем не менее, недостатком этого метода лечения является его негативное влияние на кости.
Постменопаузальная и ятрогенно индуцированная потеря плотности кости
Половые гормоны играют важную роль в метаболизме костей; до завершения роста, особенно в период полового созревания, они обеспечивают скачок роста, развитие характерной формы женских или мужских костей и формирование оптимального пика костной массы. У взрослых они поддерживают баланс активности остеобластов и остеокластов, тем самым поддерживая стабильную костную массу и здоровую структуру костей. При дефиците половых гормонов преобладает активность остеокластов, что приводит к потере костной массы и деградации структуры. Поэтому у женщин во время менопаузы наблюдается физиологическая потеря плотности костей, которая в течение первых нескольких лет может достигать до 2% в год. В позднем периоде менопаузы ежегодная потеря плотности костей составляет около 1%.
Следует запомнить:
При достаточном пике костной массы у здоровых женщин плотности костей хватает до конца жизни, и остеопороз не возникает.
Различные методики гормональной аблации и устранения костных дефектов
В зависимости от менопаузального статуса для гормональной аблации у пациенток с раком молочной железы применяются разные методики:
У женщин в период постменопаузы, когда прямая выработка эстрогена в яичниках является минимальной, оставшийся эстроген образуется в основном в результате преобразования надпочечниковых андрогенов в эстроген с помощью фермента ароматазы. За счет ингибирования ароматазы эти и без того низкие уровни эстрогена могут быть дополнительно снижены до практически неизмеримых уровней.
У женщин в период пременопаузы яичники являются основным источником эстрогенов. Таким образом, перманентное подавление выработки эстрогена может быть достигнуто хирургическим путем посредством овариэктомии или временно ограничено посредством приема агонистов ГнРГ, которые подавляют выработку эстрогенов в яичниках за счет гормонального механизма обратной связи. С другой стороны, терапия ингибиторами ароматазы (AI) менее эффективна, так как прямая выработка эстрогена яичниками не уменьшается.
Таблица 1:
Факторы риска развития остеопороза или возникновения остеопорозного перелома. Список не окончательный
Согласно: Рекомендации SVGO 2015.
Факторы риска развития остеопороза и остеопорозных переломов
Учтено в инструменте оценки риска перелома FRAX™
Остеопороз в семейном анамнезе
+ (рассматриваются только случаи перелома бедра)
Индекс массы тела 2
Никотин > 10 сигарет в день
+ (зависимость от дозы не учитывается)
Алкоголь > 30 г в день
+ (зависимость от дозы не учитывается)
Повышенный риск падения, частые падения
Ранее перенесенные переломы, обусловленные хрупкостью костей
Менопауза до 45 лет
+ (учитывается как вторичный остеопороз)
+ (учитывается как вторичный остеопороз)
+ (учитывается как вторичная операция)
Спондилоартропатии, особенно болезнь Бехтерева
Сахарный диабет 1 и 2 типа
+ (учитывается как вторичный остеопороз)
Хронические воспалительные заболевания кишечника
Хронические болезни печени
+ (учитывается как вторичный остеопороз)
Хронические болезни почек
Хроническая стероидная терапия (> 5 мг > 3 месяцев)
+ (зависимость от дозы не учитывается)
+ (учитывается как вторичный остеопороз)
Фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты
Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM) оказывают агонистическое или антагонистическое действие в зависимости от тканей (см. таблицу). В тканях молочной железы и в яичниках они являются антагонистами и, следовательно, снижают влияние эстрогена на ткани молочной железы и выработку эстрогена в яичниках. Однако они оказывают агонистическое влияние на остеологические рецепторы, поэтому оказывают защитное действие на кости у женщин в период постменопаузы. Тем не менее, у женщин в пременопаузе данного агонистического действия на кости недостаточно для того, чтобы компенсировать более низкий уровень эстрогена, поэтому здесь основное внимание уделяется влиянию на снижение плотности костей.
Потеря плотности костей во время эндокринной терапии значительно выше, чем физиологическое уменьшение плотности костей. В литературе в зависимости от источников, например, при ингибировании ароматазы потеря костной массы может варьироваться примерно от 3% у женщин в период постменопаузы до 7% у женщин в период пременопаузы.
В литературных источниках указано, что у женщин в пременопаузе потеря плотности костей поясничного отдела позвоночника при приеме Тамоксифена составляет от 1,5 до 1,9% в год, в то время как у женщин в постменопаузе было зарегистрировано даже увеличение плотности костей на 1,1%.
Ингибиторы ароматазы несомненно оказывают негативное влияние на кости, при этом речь идет не только о повышенной потере плотности костей, но и о повышенном риске переломов.
Вопрос о том, влияет ли увеличение плотности кости у женщин в период постменопаузы во время приема Тамоксифена в том числе и на риск переломов, окончательно не решен. В более ранних исследованиях было отмечено снижение риска до 32%, при этом эффект быстро исчезал после прекращения терапии. Напротив, недавнее крупное групповое исследование не установило никакого влияния на риск переломов. Напртив, в период пременопаузы у женщин, принимающих Тамоксифен, риск переломов значительно возрастает. В том же групповом исследовании с участием 1800 женщин в период пременопаузы, принимавших Тамоксифен, была выявлена совокупная частота переломов 6,3% по сравнению с 3,6% в контрольной группе.
Все ингибиторы ароматазы значительно увеличивают риск переломов, по крайней мере, на 10-20% в течение пяти лет. Это приводит к значительной заболеваемости и смертности из-за побочных эффектов со стороны костной системы.
Индивидуальный риск переломов и показания к терапии
Оценка риска переломов в каждом индивидуальном случае должна включать метод эндокринной терапии (аналоги ГнРГ, SERM, ингибиторы ароматазы), а также учитывать другие факторы риска, которые обычно участвуют в развитии остеопороза (таблица 1).
Проведение остеоденситометрии через каждые 2 года
минимум 2 фактора риска:
Регулярное выявление новых факторов риска и проведение остеоденситометрии через каждые 2 года
Выявление дополнительных факторов риска и, при необходимости, проведение лечения.
Достаточное потребление кальция, витамина D и белка
Регулярная физическая активность
Пациентки с раком молочной железы, получающие эндокринную терапию, вызывающую повреждение костей.
(Ингибиторы ароматазы и аналоги ГнРГ у всех женщин, Тамоксифен у женщин в период пременопаузы)
Обратите внимание: из-за эффекта отмены после прекращения лечения показана последующая терапия бисфосфонатами.
Некоторые из этих факторов учтены инструментом оценки риска перелома FRAX™. Тем не менее, риск переломов у пациентов, получающих лечение ингибиторами ароматазы (AI) недооценен, потому что, с одной стороны, эти препараты не учитываются инструментом FRAX ™, а с другой стороны, ингибиторы ароматазы не только снижают плотность костей, но и оказывают негативное воздействие на их архитектуру. Поэтому частота переломов при терапии ингибиторами ароматазы выше, чем можно предположить на основании плотности костей. Поскольку в связи с вышесказанным, переломы случаются уже при более высоких параметрах плотности кости, чем они бывают при постменопаузальном остеопорозе, при оценке риска невозможно опираться ни на классическое определение остеопороза (T-критерий 30 пг/л (> 75 нмоль/л)
1000-1200 мг в день (пища и, возможно, добавки)
1 г на 1 кг массы тела
Нагрузка на скелет
(например, танцы, быстрая ходьба, силовые тренировки, упражнения на баланс)
Отказ от курения, умеренное потребление алкоголя
Алкоголь: максимум 20-30 г в день (= примерно 2-3 бокала)
Индекс массы тела > 20 кг/м 2
Различные медицинские ассоциации в течение нескольких лет занимались исследованием этой темы и опубликовали рекомендации по профилактике и терапии остеопороза, вызванного ингибированием ароматазы. Общей чертой этих рекомендаций является то, что медикаментозную профилактику остеопороза следует начинать еще до самого заболевания. Некоторые рекомендации даже не включают в себя проведение остеоденситометрии и указывают на необходимость начинать лечение уже при наличии нескольких клинических факторов риска. На рисунке представлен алгоритм профилактики, основанный на рекомендациях из официальной позиции различных европейских компаний 2017 года.
Кальций, витамин D, белок, движение
В профилактике и терапии остеопороза ключевую роль играют не медикаментозные мероприятия, а обеспечение достаточного запаса в организме кальция, белка и витамина D. Кроме того, регулярные физические нагрузки также благоприятно влияют на кости (таблица 2). При этом рекомендуется заниматься такими видами деятельности, которые обеспечивают осевую нагрузку на скелет, например, быстрая ходьба, танцы, силовые тренировки, в то время как плавание или езда на велосипеде не оказывают прямого влияния на кости. Другим важным аспектом является регулярное выполнение упражнений на баланс, поскольку большинство переломов возникают в результате падений.
Специальные медикаментозные методы лечения остеопороза
В отношении профилактики и лечения остеопороза, индуцированного ингибированием ароматазы, имеются данные касательно перорального и внутривенного введения бисфосфонатов (Золедронат, Ризедронат, Ибандронат п.о., Алендронат) и Деносумаба. С другой стороны, селективные модуляторы эстрогена в настоящее время не применяются, так как предыдущие исследования показали, что Тамоксифен и ингибиторы ароматазы взаимодействуют друг с другом, снижая эффективность друг друга. Однако недавно опубликованные результаты доклинического исследования не смогли доказать такой эффект между Ралоксифеном и Летрозолом у мышей и показали заметное улучшение структуры костей у мышей, получавших Летрозол плюс Ралоксифен, по сравнению с группой мышей, получавших только Летрозол. В данной связи необходимо проводить дальнейшие исследования.
Различные исследования с Золедронатом (например, Z-FAST, ZO-FAST и ALLIANCE) с участие более 2700 женщин в периоде постменопаузы с раком молочной железы, получавших терапию ингибиторами ароматазы, показали, что прием Золедроната 4 мг через каждые 6 месяцев значительно снижает потерю костной массы.
Важные характеристики различных препаратов для лечения остеопороза для борьбы с эндокринно-индуцированным снижением плотности костей.
Вещество
Преимущество
Недостаток
Примечания
гибкость, биодоступность, отсутствие данных о переломах
при остеопорозе расходы покрывает больничная касса
гибкость, биодоступность, отсутствие данных о переломах
выгодная цена, прием 1 раз в месяц
комплаенс, биодоступность, отсутствие данных о переломах
при остеопорозе расходы покрывает больничная касса
хорошая биодоступность применение один или два раза в год
Нет данных о годовой дозировке
при остеопорозе расходы покрывает больничная касса расходы покрывает больничная касса независимо от плотности костей
хорошие данные о снижении частоты переломов
Возможен феномен рикошета после прекращения приема или продления интервала между приемами препарата.
Расходы на препарат покрывает больничная касса только во время терапии ингибиторами ароматазы. Показано последующее лечение бисфосфонатом.
Исследования с различными оральными бисфосфонатами в сравнении с плацебо (Ризедронат: исследование SABRE [11], Ибандронат: исследование ARIBON [12], Алендронат: исследование BAT- MAN [13] для всех препаратов показали, что потеря плотности костей может быть значительно снижена по сравнению с соответствующей группой пациентов, получавших плацебо. Однако в ходе этихисследований не было получено данных о снижении риска переломов.
Единственное исследование (ABSCG-18) с первичной конечной точкой в области снижения риска переломов проводилось с применением Деносумаба 60 мг и показало значительное снижение частоты всех переломов, независимо от возраста и плотности костей пациентов. В частности, эффект был значительным и у пациентов, получавших терапию ингибиторами ароматазы с нормальной исходной плотностью костей.
Побочные эффекты и комплаенс
Все рассматриваемые вещества имеют свои преимущества и недостатки, которые необходимо сопоставлять при выборе подходящего препарата (таблица 3).
Общей чертой всех бисфосфонатов, а также Деносумаба является низкий риск некроза челюстной кости и атипичных переломов бедренной кости, который возрастает с увеличением длительности терапии. Тем не менее, по сравнению с риском переломов, вызванных остеопорозом во время эндокринной терапии, эти два риска считаются очень низкими и не должны играть существенной роли при принятии решения о проведении лечения. Пациенты, однако, должны быть осведомлены о необходимости хорошей гигиены полости рта. При планировании хирургических вмешательств на челюсти (удаление зубов, имплантация и т. д.) во время проводимой терапии оптимальная стратегия лечения должна быть оговорена с лечащим стоматологом.
Выводы:
Побочным эффектом эндокринной терапии может быть потеря плотности костей и увеличение риска переломов. Исключением являются селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов у женщин в период постменопаузы, у которых они оказывают, скорее, защитное воздействие на кости. Поэтому женщинам, начинающих эндокринную терапию, следует как можно скорее провести остеологическое обследование (остеоденситометрия, оценка других факторов риска, состояние питания) и при выявлении низкой плотности костей или при наличии дополнительных факторов риска начать соответствующее лечения. В качестве рекомендаций касательно терапии можно использовать, например, официальные указания IOF, CABS, ECTS, IEG, ESCEO, IMS и SIOG. В качестве средств для профилактики и терапии могут использоваться бисфосфонаты, такие как Деносумаб, в то время как подтвержденные данные о комбинации селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов с ингибиторами ароматазы отсутствуют. Выбор терапии зависит от плотности костей и индивидуальных особенностей пациента. Особенно при лечении Деносумабом необходимо следить за тем, чтобы терапия не прекращалась без последующего лечения и за тем, чтобы интервал между инъекциями не увеличивался.