Фактор виллебранда повышен что это значит у женщин

Активность фактора Виллебранда

Лаборатория гемостаза «Клиники Крови» выполняет исследование активности фактора Виллебранда высокоточным методом, на современном агрегометре.

Стоимость по прейскуранту – 3000 рублей.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ АКТИВНОСТИ ФАКТОРА ВИЛЛЕБРАНДА

Что такое фактор Виллебранда

Фактор Виллебранда – сложный белок – гликопротеин, синтезируемый клетками эндотелия (внутренней выстилки сосудов) и клетками-мегакариоцитами, находящимися в костном мозге. Он играет важную роль в реакциях свертывания крови. Фактор Виллебранда участвует в свертывании жидкой части крови – плазмы и в функционировании тромбоцитов – основных клеток крови, участвующих в гемостазе.

Показания к исследованию фактора Виллебранда

Определение фактора Виллебранда в крови целесообразно при выявлении кровоточивости, подозрении на наличие болезни Виллебранда, при снижении содержания VIII фактора свертывания в крови. Кроме того, определение этого фактора проводится для определения активности системных васкулитов – аутоиммунных заболеваний, сопряженных с массивным повреждением эндотелия сосудов.

Подготовка и взятие материала для исследования

Исследование проводится утром натощак, ужин накануне не позже 18 часов, затем до самого взятия крови прием пищи не допустим. Также перед взятием крови нежелательно проведение каких-либо инвазивных диагностических и лечебных манипуляций (эндоскопическое исследование и т.д.), физиотерапевтических процедур, необходимо избегать тяжелых физических нагрузок (спортивные тренировки и прочее), переохлаждения и перегревания. Взятие крови производится из вены.

Нормы (референтные показатели) у взрослых

ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ

Повышение уровня фактора Виллебранда наблюдается при массивном повреждении эндотелия (геморрагический васкулит, атеросклероз, сахарный диабет, опухоли, гестоз), при тромбозах и диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови, а также может свидетельствовать о физиологической активации эндотелия с выходом из него фактора Виллебранда в кровоток (физическая нагрузка, беременность, стрессы, травмы, введение адреналина, вазопрессина). Медленное и длительно наблюдаемое увеличение имеет место при острых коронарных синдромах, циррозе печени, в послеоперационном периоде, онкологических заболеваниях, беременности, диабете, гемолитической анемии.

Понижение уровня фактора Виллебранда отмечается при гипотиреозе, системной красной волчанке и других аутоиммунных заболеваниях. Наследственные нарушения, выражающиеся в снижении количества фактора Виллебранда или изменении его функциональных свойств, вызывают болезнь Виллебранда (БВ) — наиболее часто встречающееся врожденное геморрагическое заболевание. БВ выявляется приблизительно у 1% населения; однако количество клинически значимых случаев меньше — около 1/100 000 человек.

Источник

Болезнь Виллебранда

Общая информация

Краткое описание

Приложение 4
к приказу
Министерства здравоохранения
Республики Беларусь

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ
диагностики и лечения пациентов с болезнью Виллебранда

1. Клинический протокол диагностики и лечения пациентов с забо­леванием «болезнь Виллебранда» (далее-БВ), предназначен для оказания медицинской помощи в стационарных условиях районных, областных и республиканских организаций здравоохранения, имеющих в своем составе гематологические отделения.

2. Возрастная категория: взрослое и детское население.

4. Определение: БВ представляет собой наследственное заболевание системы свертывания крови, характеризующееся количественным или ка­чественным нарушением синтеза фактора Виллебранда.

5. Эпидемиология. Распространенность БВ в популяции составляет 1-3%. Распространенность тяжелой формы в популяции составляет

0,01%, что, примерно, соответствует распространенности гемофилии.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Диагностика

Лабораторная диагностика

Лечение

ЛЕЧЕНИЕ БВ

Примечание: при отсутствии лекарственного средства, содержащего плазмен­ный очищенный и подвергнутый вирусной инактивации концентрат фактора Виллеб- ранда в сочетании с фактором свертывания крови VIII, для остановки угрожающего жизни кровотечения, допустимо введение пациенту донорского криопреципитата из расчета 25 мл /10 кг массы тела.

Источник

Болезнь Виллебранда

Общая информация

Краткое описание

Название протокола: Болезнь Виллебранда

Болезнь Виллебранда – генетически детерминированное нарушение свертываемости крови, проявляющееся изменением концентрации, структуры или функции фактора фон Виллебранда. Болезнью Виллебранда страдает около 1% населения. Однако из них 70% имеют легкую форму заболевания и около 30% среднетяжелую и тяжелую. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному генетическому типу. Болезнь может проявляться у обоих полов.
При типе III и типе IIN, которые наследуются по аутосомно-рецессивному типу, указаний в анамнезе на наличие болезни Виллебранда у родителей может не быть [1,2].

Код протокола:

Дата разработки протокола: 2015 год.

Сокращения, используемые в протоколе:

Категория пациентов: пациенты с болезнью Виллебранда.

Пользователи протокола: терапевты, педиатры, врачи общей практики, гематологи, врачи скорой помощи, хирурги, стоматологи, гинекологи.

Оценка на степень доказательности приводимых рекомендаций.
Шкала уровня доказательности:

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Клиническая классификация [2,15]:

Классификация болезни Виллебранда (Scietificand Standardization Committee of International Societyon Thrombosisand Haemostasis, 2006)

Болезнь Виллебранда типа I и III:
БВ типа I встречается наиболее часто, составляя от 55 до 70% всех диагностированных случаев. При БВ типа I количество VWF в определенной степени снижено, но функция каждой молекулы сохранена.
БВ типа III – наиболее тяжелая форма болезни, так как VWF практически полностью отсутствует. Поскольку одной из функций VWF является связывание с FVIII и его защита от преждевременного протеолиза, для пациентов с БВ типаIII характерно не только отсутствиеVWF, но и очень низкая FVIII:C. Для купирования острых кровотечений таким пациентам необходимо вводитьVWF и FVIII. БВ типаIII встречается редко, только у 1–3% пациентов с БВ.

Болезнь Виллебранда типа II:
У пациентов с БВ типа II наблюдаются качественные дефектыVWF, которые у
большинства пациентов выражаются в не пропорциональном сниженииVWF:RCo (или VWF:CB) или VWF:FVIIIВ по отношению к количествуVWF, определяемому по его антигену (VWF:Ag). Для диагностики и классификации подтипов БВ типа II используют анализ структуры мультимеровVWF (с помощью электрофореза в агарозном геле, в котором можно визуализировать мультимеры). Классификация подтипа БВ типаII является наиболее сложной задачей, вследствие гетерогенности функциональных и структурных дефектов [4].

Тип II A:
У пациентов с БВ типа IIA наблюдаются изолированный дефицит высокомолекулярных мультимеровVWF и сниженная VWF-зависимая адгезия тромбоцитов. Это связано с повышенной чувствительностью к металлопротеиназе ADAMTS-13, которая расщепляет сверхвысокомолекулярные мультимерыVWF, или с дефектами сборки мультимеровVWFвследствие нарушения димеризации или мультимеризации.

Тип II B:
Тип IIB БВ включает различные варианты качественного дефектаVWF, выражающиеся вего повышенном сродстве к GPIb тромбоцитов. Вследствие повышенного сродстваVWF кGPIb связывание крупных высокомолекулярных мультимеровvWF с тромбоцитами происходит более эффективно, поэтому они быстрее подвергаются расщеплению под действием металлопротеиназы ADAMTS-13. Следствием этого является уменьшение количества крупных мультимеров VWF. В редких случаях повышенное сродствоVWF кGPIb не сопровождается потерей высокомолекулярных мультимеров VWF, и обнаруживается нормальная триплетная структура мультимеровVWF [4]. БВ типа IIB характеризуется повышенной ристоцетин-индуцированной агрегацией тромбоцитов (ristocetin-inducedplateletaggregation – RIPA) под действием низких концентраций ристоцетина. У пациентов часто отмечается тромбоцитопения различной степени выраженности, которая может усиливаться при стрессе или под действием DDAVP.

Тип II M:
Тип IIМ БВ включает различные варианты качественного дефекта vWF, выражающиеся в снижении VWF-зависимой адгезии тромбоцитов без изолированного дефицита высокомолекулярных мультимеровVWF. Функциональный дефект обусловлен мутациями, в результате которых происходит нарушение связывания VWF с тромбоцитами или субэндотелием. Пониженное связывание с тромбоцитами снижает доступность мультимеров VWF для расщепления металлопротеиназой ADAMTS-13, в связи с этим распределение мультимеров VWF по молекулярной массе сохраняется без изменений после их секреции эндотелиальными клетками. У большинства больных БВ типа IIМ наблюдается непропорционально низкая VWF:RCo относительно VWF:Ag.

Тип II N:
У пациентов с БВ типа IIN имеется дефект VWF в месте связывания с FVIII. В результате этого не может образоваться комплекс VWF–FVIII. Данный вариант БВ определяют с помощью теста связывания VWF с FVIII [5]. У многих пациентов с данным вариантом БВ ранее диагностировали гемофилию А легкой или умеренной степени тяжести (FVIII:C составляет 5–22%). Для лечения кровотечений у пациентов с БВ типа IIN необходимы концентраты, содержащие как VWF, так и FVIII.

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Диагностические критерии постановки диагноза:
Диагноз болезни Виллебранда следует предположить у пациентов, имеющих в
анамнезе рецидивирующие носовые кровотечения, кровотечения после удаления зубовили оперативных вмешательств; у женщин, страдающих меноррагиями, отягощенным акушерским анамнезом (послеродовые кровотечения рецидивирующие меноррагии); петехиально-синячковый тип кровоточивости. Тип болезни Виллебранда устанавливается на основании характерных изменений лабораторных показателей, приведенных в таблице.

Жалобы и анамнез:
· рецидивирующие носовые кровотечения;
· кровоизлияния на кожных покровах ввидеэкхимозов и синяков;
· спонтанные кровотечения из слизистых оболочек полости рта;
· макрогематурия;
· меноррагии;
· кровотечения после стоматологических и других хирургических вмешательств;
· кровоизлияния в крупные суставы.

Анамнез: следует обратить внимание на:
· наличие кровоточивости у родственников; в большинстве случаев заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, при некоторых вариантах заболевания (тип III и IIN) имеет место аутосомно-рецессивный путь наследования.
· были ли послеродовые осложнения в виде геморрагического синдрома (кровотечение у матери, кровотечение из пуповины или кефалогематома у новорожденного);
· возникло ли данное кровоизлияние (кровотечение) впервые;
· проводились ли ранее оперативные вмешательства (в том числе удаление зубов), отмечались ли кровотечения;
· проводилась ли ранее терапия гемостатическими препаратами; если да, то какими, в каком режиме, была ли она эффективна, отмечались ли аллергические реакции.

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· ОАК;
· коагулограмма, включающая протромбиновое время по Квику, фибриноген, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время;
· определение активности факторов VIII;
· определение активности ингибиторов к факторам VIII;
· VWF:Ag;
· VWF:RCo;
· группа крови и резус фактор.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· ОАМ;
· изучение соотношения VWF:RCo/ VWF:Ag
· изучение VWF:CB/VWF:Ag
· RIPA в двух концентрациях.
· мультимерный анализ VWF в плазме
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, С-реактивный белок);
· ИФА на маркеры вирусных гепатитов (раз в год и после гемотрансфузий и хирургических вмешательств согласно соответствующих протоколов диагностики и лечения и нормативно – правовых актов);
· ПЦР на марекеры гепатитов В и С при положительных тестах ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
· ИФА на маркеры ВИЧ (раз в год и после гемотрансфузий и хирургических вмешательств согласно соответствующим нормативно – правовым актам в области трансфузиологии);
· ЭКГ;
· УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, почек);
· рентгенография органов грудной клетки;
· рентгенография суставов (в зависимости от жалоб пациента выбирается конкретная анатомическая зона);
· УЗИ суставов (в зависимости от жалоб пациента выбирается конкретная анатомическая зона);
· компьютерная томография (в зависимости от жалоб пациента выбирается конкретная анатомическая зона);
· магнитно – резонасная томография (в зависимости от жалоб пациента выбирается конкретная анатомическая зона);
· УЗИ органов малого таза.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: перечень обследований определяется заболеванием/состоянием, в связи с которым пациент госпитализируется в стационар.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· ОАК;
· ИФА на маркеры вирусных гепатитов (HbsAg) (в случае, если не выполнено на амбулаторном этапе до госпитализации в период до 3-х месяцев);
· ИФА на маркеры вирусных гепатитов HCV (в случае, если не выполнено на амбулаторном этапе до госпитализации в период до 3-х месяцев);
· ИФА на маркеры на ВИЧ (в случае, если не выполнено на амбулаторном этапе до госпитализации в период до 3-х месяцев);
· коагулограмма, включающая протромбиновое время по Квику, фибриноген, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время;
· определение активности факторов VIII, в случае первичной верификации диагноза;
· определение активности ингибиторов к факторам VIII, в случае первичной верификации диагноза;
· VWF:Ag, в случае первичной верификации диагноза;
· VWF:RCo,в случае первичной верификации диагноза;
· изучение соотношения VWF:RCo/ VWF:Ag; VWF:CB/VWF:Ag в случае первичной верификации диагноза;
· изучение VWF:FVIIIBв случае первичной верификации диагноза;
· RIPAв двух концентрациях в случае первичной верификации диагноза;
· биохимический анализ крови (белок, альбумин, АЛаТ, АСаТ, билирубин, щелочная фосфатаза, креатинин, мочевина, глюкоза, С – реактивный белок);
· ОАМ;
· группа крови и резус фактор;
· рентгенография органов грудной клетки.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· бактериологическое исследование биологического материала;
· сывороточное железо, ферритин;
· рентгенография органов грудной клетки;
· рентгенография суставов;
· эхокардиография;
· УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, почек, малого таза);
· УЗИ суставов, мягких тканей;
· компьютерная томография (в зависимости от жалоб пациента выбирается конкретная анатомическая зона);
· магнитно – резонасная томография (в зависимости от жалоб пациента выбирается конкретная анатомическая зона);
· ФГДС;
· определение Helicobacterpylori;
· бронхоскопия;
· колоноскопия;
· суточное мониторирования АД;
· суточное мониторирование ЭКГ;
· антиглобулиновый тест;
· обзорный снимок органов брюшной полости и малого таза.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
· сбор жалоб и анамнеза заболевания;
· физикальноеобследовани;
· измерение АД.

Инструментальные исследования:
· ФГДС: обнаружение источника кровотечения, признаки эзофагита, гастрита, бульбита, дуоденита (поверхностный, катаральный, эрозивный, язвенный).
· УЗИ органов малого таза: обнаружение источника кровотечения.
· Рентгенография суставов: определение органических изменений костных структур сустава.
· УЗИ суставов: определение объема излившейся крови, состояния синовиальной оболочки, признаков сдавления окружающих тканей.
· Бронхоскопия: обнаружение источника кровотечения.
· Колоноскопия: обнаружение источника кровотечения.

Показания для консультации узких специалистов:
· консультация хирурга – определение показаний для хирургических вмешательств;
· консультация гепатолога – диагностика и лечение вирусного гепатита;
· консультация оториноларинголога – осмотр слизистых оболочек носа, диагностика источника кровотечения, лечение воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
· консультация кардиолога – коррекция стойкой АГ, хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердечной деятельности;
· консультация стоматолога – определение локализации кровоточащего участка слизистой, наличие подвижных зубов, инфильтрата в окружающих зуб тканях;
· консультация уролога – определение патологии мочевыделительной и половой системы;
· консультация офтальмолога – определение нарушения зрения, воспалительные заболевания глаз и придатков;
· консультация невропатолога – диагностика и лечениеострого нарушения мозгового кровообращения;
· консультация нейрохирурга – определение показаний для нейрохирургических вмешательств;
· консультация инфекциониста – подозрение на вирусные, бактериальные инфекции;
· консультация ревматолога – подозрение на наличие системного заболевания соединительной ткани;
· консультация дерматовенеролога – диагностика кожновенерологических заболеваний;
· консультация онколога – диагностика солидных опухолей;
· консультация фтизиатра – диагностика туберкулеза;
· консультация нефролога (эфферентолога) – определение показаний к терапии почечной недостаточности;
· консультация психолога – лечение и предупреждение психологических расстройств;
· консультация трансфузиолога – для подбора трансфузионных сред при положительном непрямомантиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
· консультация реаниматолога – установка центральных венозных катетеров,лечение тяжелого сепсиса, шока, других жизнеугрожающих состояний;
· консультация гинеколога – определение патологии органов малого таза, источника кровотечений

Лабораторная диагностика

· общий анализ крови: определяется анемия при значительных или рецидивирующих кровотечениях; тромбоцитопения при типе IIВ болезни Виллебранда.
· коагулограмма: может наблюдаться удлинение активированного частичного тромбопластинового времени при нормальных показателях протромбинового времени, тромбинового времени, удлинение времени кровотечения.

Базовый уровень обследований на предмет болезни Виллебранда ( УД – В):
· VWF:Ag;
· VWF:RCo;
· FVIII: C.

Специфические тесты осуществляются в случае выявления изменений в тестах «Базового уровня»(УД – В):
VWF:RCo/ VWF:Ag
VWF:CB/VWF:Ag
RIPAв двух концентрациях
Мультимерный анализ VWF в плазме

Таблица – Основные характеристики различных типов болезни Виллебранда [1-3]

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз:
Дифференциальный диагноз при болезни Виллебранда проводится с гемофилией, тромбоцитопатиями/тромбоцитопениями, болезнью Стюарта-Прауэра, наследственной гипоконвертинемией.

Гемофилия – наследственное заболевание системы гемостаза, характеризующееся снижением или нарушением синтеза факторов свертывания крови VIII или IX. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, сцеплено с Х-хромосомой. Этим определяется, что болеют гемофилией лица мужского пола, а передатчицы патологичного гена – женщины. Характерным проявлением геморрагического синдрома является гематомный тип кровотечения и развития гемартрозов. В коагулограмме определяется изолированное удлиниение АЧТВ, снижение активности фактора VIII ниже 50%, и отсутствие нарушения со стороны содержания антигена VWF, VWF:RCo, мультимеров фактора Виллебранда.

Тромбоцитопатии/тромбоцитопении характеризуются петехиально-синячковым типом кровоточивости. В анализах крови- регистрируется в разной степени выраженности снижение числа тромбоцитов, изменение морфологии тромбоцитов. При этом в коагулограмме протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, содержание фибриногена не изменены, содержание факторов свертывания в пределах нормы. Длительность кровотечения нормальная или увеличенная. Диагноз устанавливается на основании электронной микроскопии тромбоцитов, исследования агрегации тромбоцитов с различными индукторами.

Болезнью Стюарта-Прауэра наследуется по неполному аутосомно-рецессивному типу. При тяжелых формах дебют заболевания в период новорожденности (кефалогематомы). Имеют место профузные желудочно-кишечные кровотечения, подкожные гематомы, длительные носовые кровотечения, метроррагии. Гемартрозы крайне редки. В коагулограмме- удлинение протромбинового времени при одновременном, хотя и менее выраженном удлинении свертывания в активированном частичном тромбопластиновом времени. Снижена активность фактора X в плазме.

Лечение

Остановить развившееся кровотечение или кровоизлияние либо уменьшить частоту кровотечений, улучшить качество жизни путем повышения концентрации или замещения недостающих факторов свертывания крови.

Лечение может быть:
· по требованию при остром кровотечении;
· в профилактическом режиме.
Режим профилактического лечения пациентам с болезнью Виллебранда назначается реже, чем пациентам с гемофилией. В настоящее время отсутствуют результаты крупноцентровых исследований, которые бы оценили все риски и пользу данного режима терапии (уровень доказательности С). Однако при рецидивирующих кровоизлияниях в суставы или желудочно-кишечных кровотечениях профилактический режим может стать оптимальным методом лечения пациентов с БВ.

Тактика лечения:

Немедикаментозное лечение:
Режим: общеохранительный, избегать травм.
Диета: № 15 (корректируется при наличии осложнений и/или сопутствующй патологии).

Медикаментозное лечение:
Показанием к проведению терапии пациента с болезнью Виллебранда являются следующие клинические ситуации:
· спонтанное кровотечение;
· хирургическое вмешательство;
· рецидивирующие кровотечения, снижающие качество жизни.

В зависимости от типа БВ можно выбрать разные терапевтические подходы.

Лечение кровотечений при болезни Виллебранда десмопрессином.

При БВ типа III отсутствует VWF, который мог бы высвободиться в ответ на DDAVP, а при более тяжелых формах БВ типа II качественный дефект фактора не может бытькомпенсирован дополнительным высвобождением дефектных молекул VWF.

Поскольку у разных пациентов ответ на DDAVP может различаться, пациенту следуетввести пробную дозу DDAVP в отсутствие кровотечения. Если у пациента наблюдаетсяожидаемое повышение концентрации VWF, в будущем при кровотечениях у этогопациента можно использовать DDAVP [6].

Оценка ответа на введение десмопрессина:
· полный ответ – уровень VWF:RCo и FVIII увеличиваются до уровня 50 МЕ/дл или превосходят его.
· частичный ответ – уровни VWF:RCo и FVIII увеличиваются минимум в 3 раза относительно исходного значения, но их уровень приэтом остается ниже 50 МЕ/дл.
· недостаточный ответ – все остальные случаи.
Лабораторное исследование (определение уровни VWF:RCo и FVIII) для оценки эффективности должно осуществляться до введения десмопрессина и через 30 минут, 2 и 4 часа после введения препарата.

Нежелательные явления DDAVP:
· транзиторная тахикардия;
· головная боль (обычно выражена умеренно);
· гипонатриемия;
· задержка жидкости (вследствие антидиуретического эффекта DDAVP).
Повторное введение DDAVP в течение 48 ч вызывает истощение запасов vWF и
может привести к тахифилаксии (снижению ответа на лечение) и отсутствию адекватного ответа при последующем назначении DDAVP. При необходимости длительного лечения рекомендован переход на использование концентратов vWF/FVIII.

DDAVP следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе
гипертоническую болезнь, бронхиальную астму, тиреотоксикоз, хронический нефрит.

Протокол введения десмопрессина:
Десмопрессин вводится медленно в/в капельнов дозе 0,3 мкг/кг, в 50 мл
физиологического раствора в течение 30 минут. Инъекции повторяют через 12 – 24ч, однако после 3 – 4 введения лечебный эффект снижается. Повторное лечение проводится через 7- 10 дней. Препарат (неразведенный) может назначаться в виде подкожных инъекций или интраназально в виде.

Заместительная терапия концентратами VWF/FVIII.
КонцентратыVWF/FVIII показаны при БВ типаIII, типаIIB (поскольку использованиеDDAVP может вызвать транзиторную тромбоцитопению), а также всем пациентам с БВтипаI иII, у которых отсутствует ответ или имеются противопоказания к назначениюDDAVP.
Предпочтения должны отдаваться препаратам, имеющим следующие характеристики:
· не должны содержать фактор VIII в концентрации, превышающей концентрацию фактора Виллебранда, т.к. создание избыточной активности фактора VIII в крови больных с БВ в сравнении с активностью фактора Виллебранда может привести к развитию тромбозов, опасных для жизни;
· необходимо учитывать соотношение между VWFR:Co и FVIII:C приопределении дозы, необходимой для введения;
· препараты, которые содержат высокомолекулярные мультимеры VWF, имеют сравнительно более выраженные гемостатические свойства;
· должны обладать высокой вирусной безопасностью.
Дозу концентратов факторов плазматического фактора VIII + фактора Виллебранда, предназначенного для лечения БВ, необходимо рассчитывать на основании VWF:RСo активности, которая должна быть указана в инструкции производителя.
Восстановление по VWF:RCo у взрослых должно быть приблизительно 1,5–2% на
инфузированную МЕ VWF:RCo/кг массы тела. Привведение дозы 50 МЕ/кг следует ожидать увеличение VWF:RCo в диапазоне 75 – 100 %. Таким образом, доза 50-60 МЕ VWF:RCo/кг массы тела рекомендована пациентам с низкой базовой активностью VWF:RCo. У детей уровень восстановления может быть ниже в силу физиологических особенностей.

В целом, период полужизниVWF:RCo должен быть равен периоду полужизни FVIII:C в связи с этим концентратыVWF/FVIII назначаются каждые 12-24 часа при хирургических вмешательствах и идентичных состояниях.

Гормоны.
У женщин при введении эстрогенов повышаются FVIII:C и vWF:RCo и для контроля умеренно выраженных меноррагий может оказаться достаточным применения содержащих эстроген и прогестерон оральных контрацептивов, влагалищных колец или внутриматочных спиралей, высвобождающих эти гормоны (УД – В). Гормоны можно назначать длительно для уменьшения длительности и обильности менструальных выделений. [11].

Антифибринолитические средства.
ε-аминокапроновая кислота (АКК) и транексамовая кислота предотвращают лизис
образовавших сгустков, связываясь с активными участками плазминогена, что
препятствует его взаимодействию с фибрином и проникновению в формирующийся тромб. Антифибринолитические средства часто применяют, местно или системно, для купирования кровотечений со слизистых полости рта, носовых кровотечений,кровотечений после удаления зубов и меноррагий (УД – В). Антифибринолитические средства можно комбинировать с DDAVP или концентратами факторов свертывания крови. [7]

Местное лечение.
При легких формах БВ, когда DDAVP не может быть использован, и особенно в
стоматологии (например, при удалении зуба) можно использовать местные гемостатическиесредства, такие как фибриновый клей отдельно или в сочетании с ε-АКК. ( УД – С) [11]

Тактика гемостатической терапии при кровотечении из слизистых носовой и
ротовой полости[12].
Кровотечение из слизистых ротовой и носовой полости чаще наблюдается у молодых пациентов с болезнью Виллебранда. Для остановки кровотечения назначается транексамовая кислота перорально или местно. При кровотечении из слизистых полости рта полоскания с транексамовойкислотой могут быть эффективны. Если на фоне терапии транексамовой кислотой неудается достигнуть эффекта, то назначается DDAVP или концентраты vWF/FVIII.

Тактика гемостатической терапии при удалении зуба [8].
· Неосложненное удаление одного зуба может быть проведено под региональной анестезией и под прикрытием транексамовой кислоты.
· При осложненных экстракциях показано назначение концентратов VWF/FVIII, чаще всего достаточно одного введения. Транексамовая кислота назначается на 5-7дней.
· При множественном удалении зубов, наличие острого воспаления в окружающихтканях гемостатическая терапия в течение первых трех дней после удаления проводится ежедневно. Местная анестезия не противопоказана. Общее обезболивание проводится с применением внутривенного наркоза и назначается по показаниям.
· Быстрая остановка кровотечения достигается посредством введения концентратаVWF/VIII за 1ч до удаления зуба. Объем гемостатической терапии можеткоррегироваться в зависимости от конкретной клинической ситуации: характерапатологического процесса в области удаленного зуба, объема оперативноговмешательства. При атравматичном удалении одиночных подвижных зубов иотсутствии послеоперационного кровотечения число введений концентратаVWF/VIII может быть сокращено.
· В послеоперационном периоде осмотр больного стоматологом осуществляется попоказаниям. Применение местных гемостатических, тампонада лунки являютсяметодом выбора.
· Сопроводительная терапия назначается совместно со стоматологом и/или челюстно-лицевым хирургом по показаниям.

Тактика гемостатической терапии при кровотечении из желудочно-кишечного тракта [12].
Особое внимание требуется при лечении желудочно-кишечных кровотечений. При ангиодисплазии, которая выявляется у 1,1%-6,5% больных, проведение локальных гемостатических процедур, таких как электрокоагуляция, лазерная фотокоагуляция, склеротерапия, ангиография с эмболизацией не всегда эффективно.

При синдроме Heyde хирургическая коррекция аортальных клапанов приводит к нормализации кровотока, сохранению мультимерной композиции фактора Виллебранда и купированию кровотечений. При рецидивирующих кровотечениях из ЖКТ гемостатическая терапия назначается в профилактическом режиме. Вторичная профилактика концентратами VWF/FVIII осуществляется в дозе до 40 МЕ VWF:RCo/кг 2-3 раза в неделю, в комбинации с транексамовой кислотой на короткий или продолжительный период. Лечение пациентов проводится совместно с гастроэнтерологом и назначением противоязвенной терапии.

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:

Перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения):

Препараты, получаемые из крови, плазмозаменяющие средства и средства для парентерального питания (Препараты, получаемые из крови) [9]
· фактор свертывания крови VIII + Виллебранда, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения.

Перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих менее 100% вероятность применения) [9]:

Антифибринолитические препараты и гемостатические препараты:
· транексамовая кислота, для инъекций 10%;
или
· транексамовая кислота;
или
· аминокапроновая кислота для инфузии 5%.

Антианемические лекарственные средства:
· железа сульфат.

Гормоны гипофиза, гипоталамуса и их аналоги:
· десмопрессин, 4мкг/мл, спрей назальный 150 мкг доза.

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:

Перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) [9]:

Препараты, получаемые из крови, плазмозаменяющие средства и средства для парентерального питания (Препараты, получаемые из крови) [7]
· фактор свертывания крови VIII, лиофилизат для внутривенного введения.

Антифибринолитические препараты и гемостатические препараты:
· транексамовая кислота, для инъекций 10%;
или
· аминокапроновая кислота, для инфузии 5%.

Антианемические лекарственные средства:
· железа сульфат;
или
· железа (III) гидроксид сахарозный комплекс для внутривенного введения.

Контрацептивы:
· этинилэстрадиол + гестоден покрытые оболочкой, 15,4+61,8 мкг, 20+100 мкг, 30+50 мкг; 20+75 мкг.

Другие виды лечения:

Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне [2]:
Все пациенты с боленью Виллебранда должны быть вакцинированы против гепатитов в детском возрасте и при отрицательных результатах лабораторных тестов во взрослом (ИФА, ПЦР) на гепатиты. Вакцины предпочтительно вводить подкожно.
Объем медициской помощи при других видах амбулаторноголечения определяется тем профилем протоколов диагностики и лечения, согласно которому было осуществлено обращение пациента. Коррекция гемостаза проводится в соответствии с настоящим протоколом.

Другие виды лечения, оказываемые на стационарном уровне:
Объем медициской помощи при других видах стационарного лечения определяется профилем протоколов диагностики и лечения, согласно которому произведена госпитализация. Коррекция гемостаза проводится в соответствии с настоящим протоколом.

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи:
Объем медицинской помощи определяется алгоритмами и протоколами диагностики и лечения того состояния, по поводу которого потребовалось оказание скорой медицинской помощи. Коррекция гемостаза проводится в соответствии с настоящим протоколом в разделе «лечение по требованию». Госпитализация больного с кровотечением должна осуществляться незамедлительно в ближайший многопрофильный стационар.
Гематологическая помощь должна быть привлечена в виде консультации и/или санитарной авиации по принципу «вызов помощи на себя» с дальнейшим определением тактики ведения пациента. При оказании помощи допускается использование лекарственных средств «факторов свертывания крови», которые находятся у пациента, предназначенными для амбулаторного введения из средств республиканского бюджета. При введении использовании факторов свертывания крови пациента нужно руководствоваться настоящим протоколом и инструкцией к препарату, особо обращая внимание на соответствие условиям хранения лекарственного средства.

Особенности лечебной тактики у беременных [11,12]
Наблюдение пациентки с болезнью Виллебранда и родоразрешение должно осуществляться в лечебных учреждениях, имеющих опыт ведения осложненных родов и консультанта-гематолога, специализированного в области гемостаза.
В большинстве случаев беременность и роды у пациенток с болезнью Виллебранда протекают без осложнений и даже оказывают благоприятное воздействие на клиническое течение заболевания.

При лечении беременных женщин с БВ необходимо знать как тип БВ, так и FVIII:C и VWF:RCo в плазме крови, который определяется в сроке 28 – 30 недель беременности.
· При легких и среднетяжелых формах ( тип I, тип II ) концентрация VWF в плазме крови обычно возрастает к III триместру беременности, в некоторых случаях до нормальных значений, и на этом этапе зачастую отсутствует необходимость проведения гемостатической терапии.
· При тяжелых формах (тип I,тип II,тип III) активность vWF во время беременности возрастает недостаточно. При необходимости гемостатической терапии при этих типах БВ следует использовать концентраты, содержащие vWF [10]. Доза концентрата определяется в зависимости от уровня фактора FVIII:C.
· Оптимальный уровень FVIII:C и VWF:RC на момент родов и в последующие 5 дней должен быть не менее 50МЕ/дл. Эти показатели являются приемлемыми для безопасного проведения эпидуральной анестезии, кесарева сечения.
· У женщин с БВ повышен риск первичного и вторичного послеродового кровотечения, поскольку повышенная концентрация vWF в плазме крови снижается сразу же после родов. Риск более высок у женщин с БВ типа 2 по сравнению с женщинами с более распространенным типом БВ – типом 1.
· После родов концентрацию vWF у всех женщин с БВ необходимо определять неоднократно в течение, по крайней мере 2–3 недель. Значительное снижение концентрации vWF вскоре после родоразрешения может служить показанием к применению DDAVP.
· Выбор сроков и методов родоразрешения по стандартным акушерским показаниям. Выписка пациенток из стационара должна производиться не ранее седьмых суток после родов (самопроизвольных) и в среднем на десятые сутки после кесарева сечения.
Поскольку БВ в большинстве случаев наследуется по аутосомно-доминантному типу, заболевание могут наследовать дети обоих полов. Тем не менее, дородовую диагностику БВ у новорожденных обычно не проводят, поскольку риск развития кровотечений в большинстве случаев невелик[13].

Тяжелую форму (тип III) БВ можно диагностировать сразу же после рождения по образцу пуповинной крови, однако более легкие формы БВ диагностировать у новорожденного практически невозможно, поскольку после рождения концентрация VWF значительно повышается. Поэтому обследование ребенка следует отложить на несколько месяцев

Хирургическое вмешательство:

Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях:
Малоинвазивные хирургические вмешательства, включая стоматологические (удаление 1-2 зубов) могут осуществляться амбулаторно после консультации врача-гематолога, указывающего регламент заместительной терапии (уровень доказательности С) в соответствии с настоящим протоколом.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях:
Хирургическое вмешательство должно проводитьсяв многопрофильных лечебных учреждениях, имеющих лабораторную службу, которая обладает техническим и кадровым потенциалом круглосуточного исследования системы гемостаза с определением активности факторов свертывания,VWF, ингибирующих антител; анестезиолога, имеющего опыт лечения больных с нарушениями свертывания крови; гематолога (УД – С).

При проведении обширного хирургического вмешательства (гистерэктомия, простатэктомия, открытая холецистэктомия) уровеньVWF:RCo и FVIII должен быть не менее 100 МЕ/дл в плазме больного. Инициальная доза препарта составляет 40-60 МЕ/кг, далее поддерживающая – 20-40 МЕ/кг каждые 8-12 часов. В последующие 7-10 дней уровеньVWF:RCo и FVIII необходимо поддерживать в пределах 50 МЕ/дл (уровень доказательности В): введением препаратов каждые 12-24 часа, через 48 часов заместительная терапия проводится один раз в сутки на протяжении послеоперационной недели.

Во избежании тромботических осложнений нельзя допускать увеличения VWF:RCo более 200 МЕ/дл и FVIII- выше 250 МЕ/дл.

Для реализации небольшого оперативного вмешательства (лапароскопические операции, биопсии, осложненные экстракции зубов, установка центрального катетера) необходимо достичь уровня VWF:RCo и FVIII более 50 МЕ/дл в плазме больного (препарат вводится из расчета 30-50 МЕ/кг веса больного, поддерживающая доза- 20-40 МЕ/кг каждые 12 часов на протяжении 2х суток). После чего поддерживается на протяжении 5 дней уровень VWF:RCo иFVIII около 50 МЕ/дл (УД – В).

Транексамовая кислота в дозе 10 мг/кг в/в за 30 минут до операции или 20-25
мг/кг перорально за 2 часа до операции. Далее-транексамовую кислоту назначают каждые 6-8 часов на протяжении 5-7 дней.

Индикаторы эффективности лечения:
Индикаторами эффективности лечения является снижение частоты или отсутствие геморрагического синдрома, сохранение качества жизни.

Критерии ответа на терапию:
· достижение индикаторов эффективности терапии.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Госпитализация

Показания для госпитализации:

Показания для экстренной госпитализации:
· кровоизлияния в жизненно важные органы (травмы головы, кровоизлияния в головной и спинной мозг, травмы в области спины, шеи, желудочно-кишечные кровотечения, забрюшинные гематомы, массивная гематурия, острая хирургическая патология: острый аппендицит, прободная язва, перитонит, разрыв селезенки и др.). Госпитализация осуществляется в профильные отделения организаций здравоохранения в зависимости от наличия превалирующей симптоматики (хирургия, урология, неврология, нейрохирургия, травматология, ОРИТ и пр.), имеющих возможность консультации гематолога, проведения заместительной терапии и необходимых исследований. При отсутствии необходимости в проведении хирургического вмешательства показана госпитализация в гематологическое отделение. Наличие нарушений витальных функций, признаков шока показана госпитализация в отделение интенсивной терапии.

Показания для плановой госпитализации:
· Сопутствующие заболевания, требующие госпитализации в соответствии со стандартами лечения.

Профилактика

Профилактические мероприятия [2]:
В данном разделе описаны методы профилактики осложнений болезни Виллебранда, а не самого заболевания.

Так как заболевание является генетически детерминированным, то косвенно, профилактическим мероприятием можно считать осведомленность пациента о возможном развитии заболевания у него или его потомства. С этой целью реализуется соответствующая диагностика.

Пренатальная диагностика обычно предлагается тогда, когда в случае идентификации плода c болезнью Виллебранда, будет рассматриваться прерывание беременности. Однако, её могут проводить и для того, чтобы помочь семье подготовиться и спланировать роды. При родах плода с болезнью Виллебранда лучше избегать родоразрешающей операции.

Дальнейшее ведение:
Наблюдение гематолога с целью диспансеризации:
· Пациенты с тяжелой формой и пациенты, получающие постоянное профилактическое лечение – не менее 4 раз в год.
· Остальные 1 – 2 раза в год.

Наблюдение стоматолога – 2 раза в год, при необходимости чаще.

Объем лабораторной диагностики на амбулаторном уровне описан в соответствующем разделе настоящего протокола.

Врачи общей практики, терапевты осматривают пациента при обращении, направляют согласно рекомендациям гематолога на госпитализацию. Самостоятельно не проводят диспансеризацию и не определяют индивидуальную программу лечения пациента.

Информация

Источники и литература

Информация

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:
1) Пивоварова Ирина Алексеевна – MD, главный внештатный гематолог Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан.
2) Тургунова Людмила Геннадьевна – доктор медицинских наук, профессор РГП на ПХВ «Карагандинский государственный медицинский университет», заведующая кафедрой внутренних болезней №3, врач гематолог.
3) Загурская Елена Юрьевна – АО «Национальный научный медицинский центр» врач гематолог.
4) Загурская Елена Юрьевна –АО «Национальный научный центр онкологии и трансплантологии» клинический фармаколог.

Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.

Рецензенты:
1) Зоренко Владимир Юрьевич –Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела гемофилии и других коагулопатий Гематологического центра Министерство здравоохранения Российской Федерации.
2) Косанова Алия Капархановна – доктор медицинских наук, профессор кафедры интернатуры и резидентуры по терапии №3 Казахского Национального медицинского университета имени С.Д.Асфендиярова.

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Источник