Фактор 7 свертывания крови что это значит
Фактор 7 свертывания крови что это значит
OMIM *613878
Локализация гена на хромосоме – 13q34
Генетический маркер F7 G10976A
Участок ДНК гена F7, в котором происходит замена гуанина (G) на аденин (А) в позиции 10976, обозначается как генетический маркер F7 G10976A. Следовательно, изменяются и биохимические свойства фермента, в котором происходит замена аминокислоты аргинина на глутамин.
G10976A – замена гуанина (G) на аденин (А) в позиции 10976 последовательности ДНК, кодирующей белок F7.
Arg353Gln – замена аминокислоты аргинина на глутамин в аминокислотной последовательности белка F7.
Возможные генотипы
Встречаемость в популяции
Встречаемость аллеля А в европейской популяции составляет 10 %.
Ассоциация маркера с заболеваниями
Общая информация об исследовании
Система гемостаза представляет собой совокупность биохимических процессов, обеспечивающих жидкое состояние крови, поддержание ее нормальных реологических свойств (вязкости), предупреждение и остановку кровотечений. В нее входят факторы свертывающей, естественной противосвертывающей и фибринолитической систем крови. В норме процессы в ней уравновешены, что обеспечивает жидкое состояние крови. Смещение этого равновесия вследствие внутренних или внешних факторов может повышать риск кровотечений и тромбообразования.
Ген F7 кодирует фактор свертывания крови VII (проконвертин, F7) – витамин-К-зависимый профермент, продуцирующийся в печени. Основной физиологической ролью F7 является активация фактора свертывания крови Х (F10). После повреждения сосуда F7 связывается с тканевым фактором III (TFA) и переходит в активную форму. Эта реакция является основным событием в процессе свертывания крови. Комплекс TFA и F7 служит для активации фактора IX (F9), X (F10) и фактора VII (F7). Активированный фактор Х (Xа) в свою очередь участвует в процессах активации протромбина и переходе его в тромбин. Фактор VII также может активироваться и факторами XIIa, IXa, Ха и IIa.
Изменения в гене F7 в большинстве случаев имеют протективный эффект относительно риска развития тромбоэмболии. Замена гуанина (G) на аденин (А) в позиции 10976 (генетический маркер G10976A) приводит к изменению биохимических свойств фактора VII, в котором происходит замена аминокислоты аргинина на глутамин. Снижение активности F7 в результате замены способствует уменьшению тромбообразования. Генотип А/А является причиной снижения активности фермента F7 на 72 %, по сравнению с диким типом (генотип G/G).
Маркер ассоциирован со снижением вероятности инфаркта миокарда, даже при наличии ангиографически задокументированного, тяжелого коронарного атеросклероза. Гетерозиготы (носители одного аллеля А и одного G, генотип A/G) имеют риск заболевания инфарктом миокарда в 2 раза меньший, чем носители двух аллелей G (генотип G/G).
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Фактор свертывания крови VII
Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора
Состав
Состав (на 1 флакон):
В виде белка, содержащегося в плазме 50-200 мг/флакон
Натрия цитрата дигидрат 40 мг
Натрия хлорид 80 мг
Гепарин натрия 250 ME
Вода для инъекций 10 мл.
Описание
Лиофилизат: белый или слегка окрашенный порошок или рыхлая твердая масса.
Растворитель: прозрачная бесцветная жидкость.
Восстановленный раствор: прозрачный или слегка опалесцирующий, от бесцветного до желтоватого цвета раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика:
Фармакокинетика:
При внутривенном введении фактора VII его концентрация в плазме крови пациента повышается до 60-100 %.
Период полувыведения составляет около 3-5 часов.
Показания:
Лекарственный препарат Фактор VII показан:
— при лечении нарушений свертывания крови вызванных изолированной наследственной недостаточностью фактора VII;
— для профилактики нарушений свертывания крови вызванных изолированной наследственной недостаточностью фактора VII при кровотечениях в анамнезе и остаточной концентрации фактора VII ниже 25 % (025 МЕ/мл).
Препарат не содержит значительных количеств фактора VIIa и не должен применяться у больных гемофилией с ингибиторами.
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту препарата;
— высокий риск тромбоза или диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС); известная аллергия на гепарин или гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе;
— детский возраст до 6 лет (имеющихся в настоящее время данных недостаточно чтобы рекомендовать применение лекарственного препарата Фактор VII детям младше 6 лет).
Беременность и лактация:
Влияние препарата Фактор VII на фертильность не изучалось в контролируемых клинических исследованиях.
Безопасность человеческого фактора свертывания VII при использовании во время беременности не подтверждена контролируемыми клиническими исследованиями. Данные полученные в экспериментах на животных не позволяют оценить безопасность препарата для беременных женщин влияние на развитие эмбриона и плода роды или постнатальное развитие. Врач должен внимательно оценить ожидаемую пользу и возможный риск и назначать препарат Фактор VII во время беременности и в период грудного вскармливания только по строгим показаниям.
См. раздел «Особые указания» содержащий информацию о рисках связанных с потенциальной опасностью инфицирования беременных женщин парвовирусом В19.
Способ применения и дозы:
Лечение препаратом Фактор VII должен проводить только врач имеющий опыт применения заместительной терапии факторами свертывания.
Препарат Фактор VII вводится внутривенно в виде интермиттирующих инъекций или инфузий.
Восстановление препарата Фактор VII необходимо проводить непосредственно перед использованием. При применении в виде инфузии следует использовать только прилагаемую инфузионную систему.
Восстановление лиофилизата
1. Подогреть неоткрытый флакон с растворителем до комнатной температуры но не более чем до 37 °C.
2. Удалить защитные диски с флаконов с лиофилизатом и с растворителем (рис. А) и протереть пробки обоих флаконов.
3. Удалить вращая и снимая защитное покрытие с одного конца прилагаемой иглы для переноса (рис. Б). Ввести открытую иглу через резиновую пробку во флакон с растворителем (рис. В).
4. Удалить защитное покрытие с другого конца иглы для переноса не касаясь поверхности иглы.
5. Перевернуть флакон с растворителем вертикально над флаконом с концентратом и ввести свободный конец иглы для переноса через резиновую пробку флакона с концентратом (рис. Г). Растворитель будет поступать во флакон с концентратом под действием вакуума.
6. Разъединить два флакона вынув иглу из пробки флакона с концентратом (рис. Д). Аккуратно встряхивать и вращать флакон с концентратом для ускорения растворения.
7. По завершении восстановления препарата ввести прилагаемую аэрационную иглу (рис. Е) и дать пене полностью осесть. Извлечь аэрационную иглу.
8. До введения следует внимательно рассмотреть полученный концентрат на предмет наличия посторонних частиц и изменения цвета (концентрат может быть бесцветным или иметь желтоватый цвет).
В случае обнаружения посторонних частиц изменения цвета или помутнения препарат вводить нельзя!
Препарат необходимо использовать сразу после восстановления.
1. Удалить вращая и снимая защитное покрытие с одного конца прилагаемой фильтрующей иглы и насадить ее на стерильный одноразовый шприц. Набрать раствор в шприц (рис. Ж).
2. Отсоединить фильтрующую иглу от шприца и выполнить медленное внутривенное введение раствора с помощью системы для трансфузии (или прилагаемой одноразовой иглы).
Не превышайте скорость введения 2 мл/мин!
Дозы и продолжительность заместительной терапии зависят от тяжести дефицита фактора VII локализации и степени тяжести эпизодов кровотечения а также клинического состояния больного. Связь между остаточной концентрацией фактора VII и склонностью к кровотечениям у некоторых пациентов менее однозначна чем при классической гемофилии.
Количество вводимых единиц препарата Фактор VII выражается в Международных Единицах (ME) соответствующих существующему стандарту ВОЗ для препаратов фактора VII. Активность фактора VII в плазме выражается либо в процентах (относительно нормальной плазмы) либо в Международных Единицах (относительно Международного стандарта фактора VII плазмы).
Одна Международная Единица (ME) активности фактора VII эквивалентна величине активности фактора VII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.
Расчет требуемой дозы основывай на эмпирическом наблюдении согласно которому 1 Международная Единица (ME) фактора VII на килограмм массы тела увеличивает активность фактора VII в плазме крови примерно на 19 % (0019 МЕ/мл)относительно нормального уровня активности.
Требуемая доза определяется с помощью следующей формулы:
Необходимая доза (ME) = масса тела (кг) х желаемое повышение активности фактора VII (МЕ/мл) х 53* <единица поделенная на наблюдаемое восстановление (мл/кг)>*(поскольку 1: 0019 = 526)
В каждом отдельном случае количество препарата которое необходимо ввести и частота применения всегда должны соотноситься с клинической эффективностью. Это особенно важно при лечении недостаточности фактора VII поскольку индивидуальная склонность к кровотечениям не зависит строгим образом от активности фактора VII в плазме измеренной с помощью лабораторных проб. Индивидуальные рекомендации по дозированию препарата Фактор VII должны даваться на основании регулярных измерений концентрации фактора VII в плазме и продолжительного мониторинга клинического состояния пациента. Интервалы между дозами должны учитывать короткий период полувыведения фактора VII из циркуляторного русла составляющий от 3 до 5 часов. При применении препарата Фактор VII в виде интермиттирующих инъекций/инфузий целесообразно делать интервалы между дозами от 6 до 8 часов. Обычно при лечении дефицита фактора VII требуются (в зависимости от активности в нормальной плазме) более низкие дозы недостающего фактора по сравнению с классической гемофилией (гемофилия А и В). Ниже в таблице представлены примерные рекомендации по применению интермиттирующих инъекций/инфузий выработанные исходя из имеющегося ограниченного клинического опыта.
Степень кровотечения / Тип хирургического вмешательства
Требуемая концентрация фактора VII МЕ/мл*
Частота введения (часы)/ Длительность терапии (дни)
025-040 (низшая-высшая концентрация)
В течение 8-10 дней или до полного прекращения кровотечения**
Малые хирургические вмешательства
Обширные хирургические вмешательства
Перед операцией > 050 затем 025-045 (низшая-высшая концентрации)
В течение 8-10 дней или до полного заживления раны**
* 1 МЕ/мл = 100 МЕ/дл = 100 % нормальной плазмы. Активность фактора VII в плазме выражается либо в процентах (относительно содержания в нормальной плазме принятого за 100 %) либо в Международных Единицах (относительно международного стандарта для фактора VII в плазме).
** Исходя из клинической оценки в каждом случае при условии достижения адекватного гемостаза ближе к концу лечения могут быть достаточными более низкие дозы. Интервалы между дозами должны подбираться с учетом короткого периода полувыведения фактора VII из циркуляторного русла составляющего примерно от 3 до 5 часов. При необходимости поддерживать высокие концентрации ф актора VII в течение длительного периода времени дозы следует вводить с интервалом 8-12 часов.
Неиспользованный препарат и отработанный материал должен быть уничтожен в соответствии с локальными требованиями.
Побочные эффекты:
Нежелательные эффекты наблюдавшиеся в клинических исследованиях
Побочные реакции встречавшиеся в ходе проведения клинических исследований перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 1/1000 1/10 000 а
Частота на день введения b
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Общие нарушения и реакции в месте введения
Нарушение самочувствия с
Нежелательные эффекты наблюдавшиеся при пострегистрационном применении В ходе постмаркетингового применения отмечались следующие нежелательные эффекты перечисленные в соответствии с классификацией систем органов MedDRA в порядке нарастания тяжести проявления где применимо.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: ингибирование фактора VII*.
Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности. Расстройства психики: спутанность сознания бессонница беспокойное состояние.
Нарушения со стороны нервной системы: тромбоз церебральных вен головокружение расстройство чувствительности головная боль.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия гипотензия тромбоз глубоких вен тромбоз поверхностных вен приливы крови к коже лица.
Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея тошнота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд.
Общие нарушения и реакции в месте введения: дискомфорт в груди.
Класс-специфичные реакции
При применении препаратов фактора VII и препаратов протромбинового комплекса содержащих фактор VII отмечались следующие нежелательные явления: инсульт инфаркт миокарда артериальный тромбоз легочная эмболия диссеминированное внутрисосудистое свертывание аллергические или анафилактические реакции крапивница рвота повышение температуры тела.
Передозировка:
Взаимодействие:
Какие-либо взаимодействия фактора VII с другими лекарственными средствами не известны.
Особые указания:
При применении препаратов содержащих фактор VII отмечалось развитие реакций гиперчувствительности включая анафилактические реакции. Следует проинформировать пациентов и их близких о ранних признаках реакций гиперчувствительности. При возникновении таких симптомов необходимо рекомендовать пациентам немедленно прервать применение препарата и обратиться к своему лечащему врачу.
При возникновении аллергических и/или анафилактических реакций введение необходимо немедленно прекратить. В случае шока следует провести стандартные медицинские мероприятия.
Стандартные мероприятия по предотвращению инфекций являющихся следствием применения лекарственных препаратов получаемых из человеческой крови или плазмы включают отбор доноров скрининг материала сданного отдельными донорами и пулов плазмы в отношении специфических маркеров инфекции а также внедрение в производство этапов эффективной инактивации/удаления вирусов. Несмотря на это при использовании лекарственных препаратов приготовленных из человеческой крови или плазмы невозможно полностью исключить риск передачи инфекционных заболеваний в том числе вызванных неизвестными вирусами или другими возбудителями.
Применяемые технологии по удалению и инактивации возбудителей могут быть ограниченно эффективны в отношении некоторых безоболочечных вирусов в частности парвовируса В19. Инфекция парвовирусом В19 может быть опасна для беременных женщин (инфицирование плода) и пациентов с иммунодефицитом или повышенным распадом эритроцитов (в частности при гемолитической анемии).
Соответствующая вакцинация (против гепатита А и В) может быть рекомендована пациентам регулярно получающим терапию с применением препарата Фактор VII произведенного из плазмы крови.
Каждый раз при введении препарата Фактор VII настоятельно рекомендуется записывать название и номер серии препарата с целью обеспечения возможности проследить связь между введением препарата и состоянием пациента.
При терапии препаратами содержащими фактор VII существует риск развития тромбоэмболических осложнений и ДВС. При лечении препаратом Фактор VII наблюдались тромбозы в том числе тромбозы глубоких вен и тромбофлебиты. Пациенты получающие терапию препаратом Фактор VII должны находиться под внимательным наблюдением из-за возможности развития признаков и симптомов тромбоэмболических осложнений и ДВС-синдрома.
Вследствие риска развития тромбоэмболических осложнений и ДВС особенно строгий мониторинг должен осуществляться при введении человеческого фактора свертывания VII пациентам с коронарной болезнью сердца с заболеваниями печени перед проведением хирургического вмешательства новорожденным в неонатальном периоде или другим пациентам.
Заместительная терапия человеческим фактором свертывания VII может приводить к формированию циркулирующих антител ингибирующих фактор VII. Если подобные ингибиторы появляются это состояние проявляется как недостаточный клинический ответ.
Расчетное содержание натрия хлорида составляет от 156 до 190 ммоль/флакон. Это должно приниматься во внимание при назначении пациентам находящимся на диете с низким содержанием натрия.
При проведении у пациентов получающих высокие дозы препарата Фактор VII чувствительных к гепарину тестов на свертывание следует учитывать наличие гепарина в препарате.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Нет информации по влиянию препарата Фактор VII на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой требующей повышенного внимания.
Форма выпуска/дозировка:
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 600 ME.
Упаковка:
По 600 ME лиофилизата в стеклянном флаконе (тип II ЕР) и по 10 мл растворителя (вода для инъекций) в стеклянном флаконе (тип I ЕР).
1 флакон с лиофилизатом 1 флакон с растворителем одноразовый шприц одноразовая игла игла для переноса фильтрующая игла аэрационная игла система для трансфузии и инструкция ио медицинскому применению в коробке картонной.
Условия хранения:
При температуре от 2 до 8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
Не использовать после окончания срока годности указанного на упаковке.
Условия отпуска
Производитель
Бакстер АГ, Lange Allee 24, A-1221 Vienna, Austria, Австрия
Редкие нарушения свертывания крови: наследственный дефицит факторов свертывания крови II, VII, X
Общая информация
Краткое описание
НАЦИОНАЛЬНОЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЩЕСТВО
Рекомендации утверждены на IV Конгрессе гематологов России (апрель 2018)
по ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ РЕДКИХ НАРУШЕНИЙ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ: НАСЛЕДСТВЕННОГО ДЕФИЦИТА ФАКТОРОВ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ II, VII, X
Опубликованные описания РНСК до недавнего времени исторически состояли из исследований случай-контроль или малочисленных когортных исследований. Однако, в течение последних 10 лет появилось несколько специфических регистров (European Network of Rare Bleeding Disorders, Peyvandi et al, 2012; the North American Rare Bleeding Registry, Acharya et al, 2004; RCD-Registries: Herrmann et al, 2006, 2009; Ivaskevicius et al, 2007; Bernardi et al, 2009), позволивших улучшить понимание РНСК. Создание международной базы РНСК способствовало определению четких лабораторных критериев тяжести большинства РНСК, которые были разработаны под эгидой Международного Общества по Тромбозу и Гемостазу (ISTH) в 2012 году.
Дефицит FII обусловлен мутациями гена F2, кодирующего протромбин. Не существует прямой корреляции между генотипом F2 и фенотипом заболевания. Гемостатически достаточный уровень FII составляет около 40%. Период полувыведения FII — около 60 часов.
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Таблица 1. Формы РНСК по степени тяжести 
Тяжелый дефицит факторов, как правило, связан с развитием тяжелых спонтанных кровотечений/кровоизлияний.Умеренный дефицит факторов проявляется в виде легких/умеренных спонтанных и посттравматических эпизодов кровотечений. Легкие формы дефицита факторов в большинстве случаев протекают бессимптомно [2].
Клиническая картина
Cимптомы, течение
Диагностика
Примерно у 2/3 больных нет указаний на геморрагические проявления у близких родственников. Необходимо обращать внимание на наличие геморрагических проявлений в неонатальном периоде в виде кефалогематом, внутричерепных кровоизлияний, кровоточивости и длительном заживлении пупочной ранки; у грудных детей – экхимозов, не связанных со значимой травмой, гематом мягких тканей после незначительных ушибов или спонтанных [9]. Важно обращать внимание на несоответствие выраженности геморрагических проявлений тяжести предшествовавшей травмы, на рецидивы кровотечений после первичной остановки, не связанные с повторной травмой, массивные и/или множественные гематомы, системность геморрагических проявлений (проявления различной локализации). У лиц, с незначительными дефицитами факторов свертывания крови кровотечения могут отсутствовать до первой травмы или хирургического вмешательства. Сбор жалоб и анамнеза позволит определить объем обследования пациента.
При подозрении на геморрагические состояния первым этапом лабораторной диагностики является коагулологический скрининг, при котором определяется активированное частичноео тромбопластиновое временя (АЧТВ), протромбиновое временя (ПВ), тромбиновое временя (ТВ), концентрация фибриногена (по Клауссу), временя кровотечения (ВК) стандартизованным методом (например, по Айви или с применением анализаторов PFA-100, PFA-200) и количество тромбоцитов по Фонио [10]. Показатели скрининговых тестов для дефицита FII, FVII, FX представлены в таблице 2.
Таблица 2. Скрининговые коагулологические тесты для диагностики РНСК 
При любом удлинении ПВ необходимо исключить все виды приобретенного дефицита факторов протромбинового комплекса, в первую очередь обусловленные тяжелой патологией печени, механической желтухой, токсическим действием антикоагулянтов непрямого действия, циркулирующими антифосфолипидными антителами, эндогенным дефицитом витамина К, тяжелыми инфекциями, онкологического заболеваниями, системным амилоидозом и нефротическим синдромом [11].
Лечение
Активность FVII в течение нормально протекающей беременности повышается. Женщины с легким дефицитом FVII могут достигнуть к моменту родов необходимого гемостатического уровня активности FVII без проведения специфической заместительной терапии. У беременных с тяжелым дефицитом FVII есть риск геморрагических осложнений в родах. Женщинам с активностью FVII 20% перед кесаревым сечением или с началом родовой деятельности необходимо проведение заместительной терапии препаратом Эптаког альфа (активированным) в дозе 15—30 мкг/кг каждые 4—6 часов в течение не менее 3-х дней. Остальным женщинам с дефицитом FVII Эптаког альфа назначается только при развитии кровотечения согласно общим принципам терапии [23, 24].
У женщин с активностью FX менее 30% возможны проблемы с зачатием. Беременность осложняется ранними выкидышами в первом триместре, геморрагическими проявлениями (чаще геморрагическим циститом) во втором и третьем триместрах. Необходимый уровень FX до и во время беременности должен быть не менее 30%.Несмотря на физиологическое повышение активности FX в течение нормально протекающей беременности, у женщин с тяжелым дефицитом FX его уровень к родам обычно остается недостаточным для обеспечения нормального гемостаза. Женщинам с активностью FX 30% в третьем триместре беременности с наличием в анамнезе кровотечений до беременности, а также перед кесаревым сечением или с началом родовой деятельности необходима заместительная терапия КПК в дозе 20—40 МЕ/кг для достижения активности FX > 40%. Дальнейшие инфузии КПК проводятся с интервалом в 24 часа в дозе 10—20 МЕ/кг в течение как минимум трех дней для поддержания активности FX не менее 30% [25].
Пациенты с РНСК могут быть вакцинированы. Особенно важно проведение вакцинации от гепатита В. При вакцинации предпочтение отдается оральному или подкожному введению препарата, по сравнению с внутримышечным или внутрикожным. Если для данной вакцины доступен только внутримышечный путь введения, необходима заместительная терапия для предотвращения развития гематомы. В этом случае заместительную терапию проводят накануне вакцинации. В день вакцинации введение препарата не рекомендуется. Нельзя проводить вакцинацию во время кровотечения [20].
Проведение лабораторных исследований.
Лабораторные анализы лежат в основе диагностики и контроля у пациентов с РНСК. Требования к условиям и технике отбора образцов и выполнения исследований не отличаются от стандартных. Важным аспектом лабораторных исследований является участие в системе контроля качества. При диагностике РНСК оптимально участвовать не только в государственной, но и в международной системе контроля качества лабораторных исследований, охватывающей основные коагулологические параметры [3, 8, 12].
Алгоритм ведения пациентов с РНСК