Фаги что это такое в медицине
Что такое бактериофаги простыми словами
В 1928 году британский бактериолог Александр Флеминг вернулся из отпуска в Шотландии в свою лабораторию в Лондоне и обнаружил, как в одной из чашек Петри бурно разрослась колония плесневых грибов (Penicillium notatum). С выделением пенициллина началась эра антибиотиков.
С тех пор антибиотики спасли миллионы жизней по всей планете. Флеминг также обнаружил, что бактерии обладали устойчивостью к антибиотикам, если действовали малым количеством пенициллина, либо если антибиотик употреблялся слишком короткое время.
Алмрот Райт предсказал устойчивость к антибиотикам еще до того, когда это было обнаружено экспериментально. Бактериальная резистентность — явление естественное по своей природе, а потому неизбежное.
Вот уже более десятка лет Всемирная организация здравоохранения, Центр по контролю заболеваний в США, многие крупные эксперты в России открыто признают, что мы вступили в так называемую пост антибиотиковую эру.
В 2016 году в США зафиксирован случай заражения человека одной из разновидностей энтеробактерий. Штамп оказался устойчивым к воздействию тетрациклина, колистина, ко всем до единого из 26 видов антибиотиков, представленных на рынке. Женщину так и не удалось спасти.
Ученые по всему миру продолжают изучать явление резистентности в надежде минимизировать угрозы. Однако одной из самых подходящих альтернатив можно назвать препараты (комбинированные или моно) на основе бактериофагов.
Бактериофаги являются важнейшим компонентом нашей продукции и помогают при профилактике бактериальных заболеваний и борьбе с ними. Название звучит непривычно и немного непонятно. На самом деле, с бактериофагами люди знакомы уже более ста лет.
Бактериофаг в переводе с греческого означает «пожиратель бактерий». Не самое доброе «существо», но в действительности никто никого не пожирает. Бактериофаги — это природные агенты, которые естественным образом ограничивают размножение бактерий. Они способны избирательно устранять только те бактерии, которым они соответствуют, при этом не повреждая нормофлору или человеческие клетки.
Они являются самым распространенным биологическим объектом на Земле.
Бактериальные вирусы были открыты дважды: в 1915 году Фредериком Уильямом Туортом и в 1917 году Феликсом Д’Эреллем, который и предложил термин «бактериофаг».
Второе открытие было сделано во время исследования вспышки дизентерии среди французских солдат во время Первой мировой войны. При изучении лизиса (разрушения клетки под действием собственных или чужеродных ферментов) бактериальных культур.
Ученый обратил внимание, что какое-то существо, невидимое в обычный микроскоп, разрушает выращенные им культуры бактерий. Микробиологу удалось настроить его размножение: бактерии, зараженные им, погибали, а количество агента увеличивалось.
В 1919 году ученый успешно вылечил бактериофагами первых пациентов. Он описал случай успешного лечения дизентерии с использованием фагов, доказав, что они обеспечивают выздоровление больного организма. Были проведены и первые опыты по применению фагов при раневых инфекциях, холере, тифе и даже бубонной чуме. Успех выглядел вполне убедительно.
После открытия бактериофаги начали использовать для борьбы с бактериальными патогенами. Однако в Западной Европе и США от такой терапии вскоре отказались из-за сомнительных результатов. Это было неудивительно, принимая во внимание тогдашний уровень понимания биологии бактериофагов и отсутствие стандартизации. А открытие в 1928 году пенициллина и последовавшая за этим событием «эра антибиотиков» надолго отодвинули интерес к профилактическому и медицинскому использованию бактериофагов.
Хотя в государствах Восточной Европы, таких как СССР, применение бактериофагов в терапии продолжилось, чему способствовало основание в 1934 году Института Бактериофага в Тбилиси Георгием Элиавой совместно с Феликсом Д’Эреллем.
В мире интерес к фаговой терапии возобновился только в 1980-е годы, когда эффективность лечения антибиотиками значительно снизилась, а бактерии стали более устойчивы к лекарствам. Сейчас исследования в этой области активно ведутся по всему миру.
Что такое бактериофаги
Поделиться:
Инфекционные заболевания были бичом человечества до того момента, как начали появляться антибактериальные препараты. Обычно новую эру связывают с именем Флеминга и пенициллином. Однако на десять лет раньше было сделано открытие, которое, возможно, еще пригодится всем нам в будущем.
Убить убийцу
Говорят, война — это всегда огромный скачок в развитии хирургии. На самом деле не только: военные действия нередко способствовали продвижению онкотерапии и терапии инфекционных болезней.
Читайте также:
Медицина в годы ВОВ
Читайте также: Во время 1-й мировой войны канадский врач Феликс Д’Эррель изучал вспышку дизентерии среди солдат-французов. Это неприятное кишечное заболевание вызывается бактериями рода Shigellа, которых легко можно выделить из стула больных.
Врач заинтересовался случаем одного солдата, который полностью выздоровел, причем раньше, чем появилось улучшение у других, кого начали лечить одновременно с ним. Взяв у него пробы стула, Д’Эррель не обнаружил бактерий — что-то загадочное убило их.
Исследователь отфильтровал свой «материал», пропустив его через фильтр с настолько мелкими порами, что через них не могла бы пройти ни одна бактерия или какие-нибудь частицы испражнений. В полученный раствор врач добавил готовую культуру бактерий, взятых от другого больного, высадил все это в чашку Петри и стал ждать.
Профилактика и лечение острых кишечных инфекций
Через некоторое время начался рост бактериальной культуры, однако колонии были разорванными — словно что-то неведомое разъедало их изнутри. Взяв мазки из «пустых» областей, Д’Эррель добавил их в «хорошие», здоровые колонии шигелл — и в них тоже образовались пустоты.
Практика, обогнавшая теорию
Поскольку к этому моменту наш соотечественник Дмитрий Ивановский уже открыл вирусы, Д’Эррель предположил, что невидимый глазу убийца бактерий относится именно к ним. Понимая важность своего открытия, исследователь дал вирусам, поражающим бактерии, отдельное имя — бактериофаги.
Увидеть фагов удалось только после изобретения электронного микроскопа, а выяснить, чтó именно происходит при их контакте с бактериями, — и того позже. Поэтому в течение многих лет идея Д’Эрреля отвергалась значительной частью ученых, которым было трудно представить себе вирус, поражающий бактерию, но не причиняющий вреда человеку. К тому же опыты канадца удавалось повторить не всем и не всегда.
Однако врач, не дожидаясь никаких теоретических подтверждений своего открытия, перешел к практике. Он не мог, имея в руках лекарство, видеть умирающих людей — и принялся лечить солдат фаговым раствором. Правда, сперва Д’Эррель убедился в его безвредности традиционным для таких энтузиастов способом: сперва пил бактериофаг, затем впрыскивал себе под кожу.
Естественное против искусственного
Выяснив, что для человека бактериофаг совершенно не опасен, Д’Эррель вылечил многих пациентов, что принесло ему известность. Его исследования даже стали основой для художественного романа «Эрроусмит», позднее экранизированного Голливудом. Фаговые лекарства успешно производились и применялись — но уже в 40-х годах энтузиазм начал угасать.
Причиной этого стало открытие Флемингом пенициллина и появление большого числа антибиотиков. Врачи настороженно относились к идее лечения людей с помощью вирусов, а тут у них появилась альтернатива. Антибиотики — химические вещества, полученные искусственно, — не были живыми и казались медикам более надежными. Фармацевтические компании уловили настроения врачебного сообщества и, прекратив выпуск фагов, принялись множить антибиотики.
Бактериофаги сегодня
В наше время, когда антибиотикорезистентность является глобальной и очень опасной проблемой, бактериофаги снова заинтересовали ученых.
У них есть свои недостатки — например, не просто узкий, а суперузкий спектр действия: каждый фаг «умеет» убивать только один штамм бактерий — даже не вид, а штамм. Из-за этого, кстати, и проваливались регулярно попытки повторить эксперименты Д‘Эрреля: дизентерия в двух разных частях армии, идентичная по симптомам и течению, могла быть вызвана разными «вариантами» шигелл.
Однако эту проблему сегодня может решить постепенное распространение такого диагностического метода, как полимеразная цепная реакция (ПЦР), которая точно определит штамм бактерии.
Бактериофаги не могут проникать через стенку клетки, поэтому они пока бессильны против тех возбудителей, которые паразитируют внутриклеточно. «Пока» — потому что активные исследования в этом направлении, возможно, помогут фагам пробираться в самые потаенные места.
А вот среди плюсов бактериофагов с ходу можно выделить два: во-первых, они совершенно безвредны для человека, поскольку вообще никак не взаимодействуют с его организмом — только с бактериями.
И, во-вторых, бактерий они убивают не всех, а значит, не имеют традиционного недостатка применения антибиотиков — возникновения дисбиоза. Так что сегодня бактериофаги стали перспективной областью — и в каком-то смысле новой надеждой человечества.
Товар по теме: [product strict=»(бактериофаг»](бактериофаг)
Бактериофаги
БАКТЕРИОФАГИ КАК АЛЬТЕРНАТИВА АНТИБИОТИКАМ В ЛЕЧЕНИИ ИНФЕКЦИЙ
Бактериофаги — вирусы бактерий, естественные микроорганизмы, которые, размножаясь внутри бактериальной клетки, ведут к ее быстрой гибели.
Из истории открытия
В 1896 году английский бактериолог Э. Ханкин, исследуя антибактериальное действие воды индийских рек, пришел к выводу о существовании агента, проходящего через бактериальные фильтры и вызывающего лизис холерных вибрионов. Российский микробиолог Н. Ф. Гамалея в 1897 году наблюдал лизис бацилл сибирской язвы. Однако первой научной публикацией о фагах стала статья английского микробиолога Ф. Туорта, в которой он в 1915 году описал инфекционное поражение стафилококков, значительно изменявшее морфологию колоний. В 1917 году канадский бактериолог Ф. Д’Эрелль независимо от Туорта сообщил об открытии вируса, «пожирающего» бактерии — бактериофага.
Интересный факт: при нанесении бактериофага на влажные слизистые он за 20 минут очищает их от определенного вида бактерий, например от стафилококка. Так быстро не работает ни один антибиотик.
Действие бактериофагов отличается от действия антибиотиков:
В лаборатории KDL предлагается 2 варианта посевов на флору с определением чувствительности выделенной культуры микроорганизма к препаратам бактериофагов и разным наборам антибиотиков в зависимости от ситуации пациента (выбирает врач), например:
Какие инфекции можно лечить бактериофагами:
Возбудителями этих инфекций могут быть такие бактерии, как золотистый стафилококк, синегнойная палочка, патогенные формы кишечной палочки, сальмонеллы, стрептококки.
В Новосибирском научном центре технологии персонализированного лечения бактериофагами в большой коллекции бактериофагов есть уникальные штаммы, способные бороться с недавно появившимися и уже получившими широкое распространение возбудителями больничных инфекций, такими как грамотрицательные бактерии Acinetobacter baumanii, Stenotrophomonas maltophilia и др.
Последние годы ознаменовались широкими исследованиями бактериофагов из-за нарастающей проблемы антибиотикорезистентности микроорганизмов, которые находят всё новые применения не только в терапии и профилактике, но и в биотехнологиях. Их очевидным практическим результатом должно стать возникновение нового мощного направления персонализированной медицины, а также создание целого спектра технологий в пищевой промышленности, ветеринарии, сельском хозяйстве и в производстве современных материалов. Мы ждем, что второе столетие исследований бактериофагов принесет не меньше открытий, чем первое.
Правда о фаготерапии, или памятка врачу и пациенту
Первые клинические эксперименты с бактериофагами начались сто лет назад, и казалось, что этот новый метод терапии обречен на успех: с научной точки зрения он выглядел безупречным, и результаты применения выглядели многообещающими.
Почему же в последующие десятилетия интерес к терапевтическому применению бактериофагов в мире упал? Почему он возник вновь, и почему эта замечательная идея до сих пор не реализована в полной мере? И практические врачи, и их пациенты сегодня должны четко представлять не только суть, но и все сильные и слабые стороны этого перспективного вида терапии
Бактериофаги – это не обычные лекарства. Они не являются простыми химическими веществами, как антибиотики и большинство других препаратов, но их вряд ли можно считать и полноценными живыми организмами, так как они, как и все остальные вирусы, могут размножаться только в клетке-хозяине. По сути, это нанороботы с генетической программой, способные проникнуть внутрь бактериальной клетки и там размножиться, разрушив ее.
Поэтому к бактериофагам не всегда применимы стандартные для фармакологии нормы и подходы. И хотя фаговые препараты сегодня производятся и используются в медицине, наши знания о многообразии этих вирусов, механизмах их взаимодействия с бактериями и конкуренции с себе подобными пока недостаточны, чтобы в полной мере использовать их мощный терапевтический потенциал.
Безопасно и эффективно
Фаготерапия родилась едва ли не сразу после открытия самих бактериофагов, однако широкие испытания этих противобактериальных средств начали проводиться в СССР только в конце 1930-х гг. В результате была доказана эффективность препаратов бактериофагов как профилактического средства при борьбе с эпидемиями дизентерии и холеры, а использование их при лечении ран и гнойно-воспалительных процессов показало их потенциал как альтернативы антибиотикам.
Однако результаты исследований тех времен были зачастую противоречивы: иногда фаги сразу подавляли развитие инфекционных процессов, но иногда оказывались бесполезными. Специалисты сразу поняли, в чем причина: лечение было успешным лишь тогда, когда использовались фаги, способные инфицировать именно тот бактериальный штамм, который и вызвал заболевание. Поэтому при возникновении эпидемии требовалось выделить инфекционный агент, проверить на нем имеющиеся фаговые препараты и запустить в производство в качестве препарата наиболее эффективный бактериофаг.
К сожалению, результаты подобных исследований, проводившихся в СССР, не были должным образом документированы и описаны в научной литературе, к тому же они проводились по схемам, не соответствующим принятым на сегодня протоколам клинических испытаний. Тем не менее главные результаты этой работы были бесспорны: фаги доказали свою безопасность и высокую эффективность в реальных условиях и с тех пор используются в нашей стране в клинической практике наряду с обычными лекарственными средствами.
С появлением антибиотиков интерес к фагам на Западе был утрачен, но после появления антибиотикоустойчивых штаммов бактерий в разных странах начали разрабатывать фаговые препараты и проводить испытания, которые, по сути, повторяли исследования, уже проведенные в СССР. Результаты этих работ вновь подтвердили безопасность препаратов бактериофагов, что, в частности, отметило и Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA).
В Великобритании успешно проведены эксперименты по лечению бактериофагами хронического отита, вызванного нечувствительной к антибиотикам синегнойной палочкой Pseudomonas aeruginosa, а в рамках проекта Phagoburn семь медицинских центров Франции, Бельгии и Швейцарии проводят клинические испытания коктейля фагов для предотвращения инфекций при ожогах. Об испытаниях собственных оригинальных коктейлей фагов для лечения широкого спектра заболеваний сообщает и ряд американских фирм (Intralytix, Enbiotix, AmpliPhi). Правда ни одно из этих масштабных клинических испытаний пока не доведено до конца.
Что такое «медицинский бактериофаг»?
В России препараты бактериофагов можно приобрести в обычной аптеке. Но при этом нужно понимать, что в отличие от других лекарств с точной химической формулой и концентрацией действующих компонентов препарат бактериофага представляет собой нестандартный раствор, содержащий живые вирусные частицы. Даже препарат с одним и тем же названием, но произведенный на разных предприятиях или в разное время, может содержать отличающиеся комбинации и (или) пропорции фагов.
Все эти различия обусловлены самой спецификой процедуры отбора фагов и их производства. Бактериофаги отбирают по способности лизировать конкретный изолят бактерии, затем смесь фагов выращивают на заданной бактериальной культуре, а потом «запускают» в производство, где бактериофаги размножают уже в больших емкостях-ферментерах с использованием «производственных» штаммов бактерий.
В результате получается препарат, который убивает вполне определенный бактериальный штамм. Например, «бактериофаг синегнойный» содержит фаги, которые поражают синегнойную палочку P. aeruginosa, но сколько и каких фагов находится в конкретном препарате, какие именно штаммы синегнойной палочки он способен поражать и подойдет ли он конкретному пациенту лечащему врачу не известно. Если больной заразился тем же штаммом, на котором выращивали фаг, препарат сработает на «отлично». В ином случае можно надеяться лишь на многокомпонентность фагового коктейля – хорошо, если в нем окажется бактериофаг, специфично действующий на патоген.
Поэтому покупать препарат бактериофага, чтобы лечиться самостоятельно, не стоит. Назначить лечение и выбрать лекарство должен специалист. Спектр заболеваний, которые можно лечить бактериофагами широк: трофические язвы, ожоговые и раневые инфекции, инфекции органов дыхания, мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта, остеомиелит и т. п. Возбудителями болезней во всех этих случаях служат такие печально известные бактерии, как золотистый стафилококк, включая лекарственно устойчивые штаммы, синегнойная палочка, патогенные формы кишечной палочки, сальмонеллы, протеи, стрептококки и др. В принципе в природе можно найти бактериофаг против любой бактерии, включая возбудителей чумы и сибирской язвы. Можно применять бактериофаги и для профилактики бактериальных инфекционных болезней, например, они были успешно использованы в детских садах и школах для предотвращения эпидемии дизентерии.
Препараты бактериофагов используют либо местно, непосредственно в очаге поражения, либо принимают внутрь. В рекламных изданиях утверждается, что фаги способны распространяться в организме человека и проникать из желудка в кровоток, но четких и однозначных научных подтверждений этого пока нет. Напомним, что за словами «препарат бактериофага» скрываются очень различающиеся между собой вирусы бактерий, и их судьба в организме может также сильно различаться.
В ряде случаев фагам трудно добраться до своих «жертв». Например, возбудители туберкулеза находятся внутри клеток самого организма, куда фаги не могут проникнуть, а ряд бактерий формируют биопленки, непроницаемые не только для фагов, но и для антибиотиков. В этом случае дополнительно используют ферменты, разрушающие биопленки, которые могут продуцироваться специально сконструированными фагами.
В инфицированном организме фаги размножаются, пока не погибнет большинство чувствительных к ним бактериальных клеток. Окончательное выздоровление больного, в организме которого произошла «битва» бактериофагов с бактериями, наступит, когда в полную силу заработает иммунная система, которая будет защищать человека еще долгое время независимо от присутствия патогена.
Кстати сказать, благодаря своей специфичности фаги не убивают «хорошие» микроорганизмы, т. е. в отличие от антибиотиков, не нарушают микробиом человека. На сегодня известно, что нарушение кишечной микрофлоры может приводить к тяжелым последствиям, от проблем с желудочно-кишечным трактом до аллергий и нарушений функций центральной нервной системы. Кроме того, бактериофаги не мешают применению других терапевтических средств и сами не повреждаются ими.
Каждому – персональный «коктейль»
Почему же бактериофаги пока не стали основным средством борьбы с инфекциями, а в социальных сетях пациенты жалуются на неудачные попытки лечения? Частично это объясняется использованием неадекватных препаратов. Десять лет назад множество «лечебных учреждений» рекламировали излечение от всех болезней препаратами «стволовых клеток», а сейчас не менее активно рекламируются экстракты из «бактерий, выделенных из вечной мерзлоты» и «препараты на основе бактериофагов», в которых сами фаги обнаружить не удается. Покупая препарат, нужно быть уверенным в том, что его изготовил надежный производитель.
Основная же и главная причина неудач – неумелый подбор фагов для лечения конкретных пациентов. Каждый конкретный фаг эффективен против одного или максимум нескольких штаммов бактерий, а у разных пациентов схожая по внешнему проявлению инфекция, например, ангина может быть вызвана разными штаммами стрептококка. Чтобы вылечить больного, необходимо выделить культуру патогена и протестировать ее на чувствительность к конкретным фагам. То есть терапия бактериофагами должна проводиться с использованием принципов персонализированной медицины, к чему современная медицина практически не готова.
На пути к персонализированной Фаготерапии
Опыт СССР, Грузии и Польши показал, что для успешного применения бактериофагов нужны не только клиника, но и производственно-лабораторный участок, располагающий коллекцией фагов и специалистами, способными идентифицировать бактерии, подбирать и выделять бактериофаги для конкретного пациента.
Но в таком случае имеет ли смысл масштабное производство фаговых препаратов? Ответ – да, потому что проблема узкой специфичности фагов частично решается производством фаговых коктейлей из нескольких (иногда десятков) разных фагов, поражающих разные штаммы целевого возбудителя. Ведь подобрать для больного нужный фаговый коктейль быстрее и проще, чем тестировать отдельные фаги из большой коллекции.
И все же не надо думать, что бактериофаги полностью заменят антибиотики – эти препараты дополняют друг друга, и применяться они должны в разных ситуациях. Когда больной находится в тяжелом состоянии, и есть уверенность, что причиной служит бактериальная инфекция, времени на эксперименты и подбор препаратов нет. Единственно правильное решение в этой ситуации – антибиотик широкого спектра действия.
Но в ситуации хронической инфекции или инфекции, вызванной бактериями со множественной устойчивостью к антибиотикам, предпочтение следует отдавать бактериофагу. В случае таких затяжных болезней, как отит, у врача есть время, чтобы использовать фаговый коктейль или специально подобрать фаг. Или же, когда после операции больной поражается антибиотикоустойчивым бактериальным штаммом, и его состояние быстро ухудшается, фаготерапия может стать единственным спасением.
Богатый опыт применения бактериофагов в клинической практике, накопленный за последние сто лет, свидетельствует о перспективности фаговых медицинских технологий. Дальнейшая работа специалистов из множества компаний, работающих сегодня в этой области, и применение методов синтетической биологии обязательно приведут к созданию препаратов с несравненно большей эффективностью по сравнению с современными фаговыми коктейлями.
Однако имеется ряд причин, не связанных с наукой, которые тормозят прогресс создания и производства «медицинских» бактериофагов. Дело в том, что вирусы бактерий легко и просто размножить, что открывает широкие возможность контрафактного производства, ущемляющего экономические интересы добросовестного производителя. Пока не решен и вопрос о том, какие требования должны предъявляться к фагам как к терапевтическим препаратам. Ясно, что они должны отличаться от требований к синтетическим лекарственным веществам. Геномы бактериофагов разнообразны, а при персонализированном подходе они вообще должны подбираться индивидуально.
Тем не менее, биотехнологи, также как ученые и медики, надеются, что безвредные и эффективные препараты все же займут свое законное место в арсенале терапии инфекционных заболеваний.
Алешкин А. В. Бактериофаги в инфекционной патологии: прошлое, настоящее и будущее // Лекции по исследованию и применению бактериофагов. 2016. Ульяновск. С. 11—51.
Бактериофаги: биология и применение. 2012. М: «Научный мир». Ред.: Э. Каттер и А. Сулаквелидзе.
Козлова Ю. Н., Репин В.Е., Анищенко В.В., Власов В.В. и др. Штамм бактериофага Pseudomonas aeruginosa, используемый в качестве основы для приготовления асептического средства против синегнойной палочки. // Патент РФ №2455355. 2012.
Козлова Ю. Н., Морозова В. В., Тикунова Н. В. и др. Штамм бактериофага Staphylococcus aureus SA20, обеспечивающий разрушение биопленок, образуемых бактериями рода Staphylococcus // Патент РФ № 2565824. 2015.
Морозова В. В., Козлова Ю. Н., Тикунова Н. В. и др. Штамм бактериофага Citrobacter freundii CF17, способный лизировать патогенные штаммы Citrobacter freundii // Патент РФ № 2565559. 2015.
Тикунова Н. В., Морозова В. В. Фаговый дисплей на основе нитчатых бактериофагов: применение для отбора рекомбинантных антител // Аcta Naturae. 2009. № 3. С. 6—15.
Тикунова Н. В. и Власов В. В. Бактериофаги – враги наших врагов // Наука из первых рук. 2013. № 2(50). С. 58—69.
Покровская М. П. Каганова Л. С., Морозенко М. А. и др. Лечение ран бактериофагом. М.: НАРКОМЗДРАВ СССР, МЕДГИЗ. 1941. 57 с
Górski A. et al. Phages targeting infected tissues: novel approach to phage therapy. // Future Microbiol. 2015. V. 10. P. 199—204.
Międzybrodzki R. et al. Clinical aspects of phage therapy // Adv. Virus. Res. 2012. V. 83. P. 73—121.
В публикации использованы иллюстрации из книги Лечение ран бактериофагом. М.: НАРКОМЗДРАВ СССР, МЕДГИЗ. 1941. 57 с.